抗结核药物研究进展与工作展望结核病骨干培训班课件-PPT文档资料

1、抗结核药物研究进展和工作展望中国CDC结核病预防控制中心 陈磊2019年1月内容目录一、结核杆菌细菌学基础知识二、抗结核药物应用的历史沿革三、抗结核药物研究进展四、国家抗结核药品管理工作展望一、结核杆菌细菌学基础知识结核分枝杆菌电镜照片细菌学分类 结核分枝杆菌属厚壁菌门，裂殖菌纲，放线菌目，分枝杆菌科，分枝杆菌菌属，医学上常简称结核杆菌基本形态 杆菌，大小范围在（0.3 0.6） （1 4）微米，直或稍弯，两端钝圆，也可见细长、丝状、棒状、短链状、球状、颗粒状等形态结核分枝杆菌微细结构模式图小颗粒大颗粒细胞壁间体核质细胞浆细胞膜微细结构细胞壁厚度2.010-8，外周包有黏液层。肽聚糖是细胞壁的

2、组成之一，由N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸两种单糖和谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸及赖氨酸或二氨基庚二酸四种交链而形成三维空间结构，成为细菌细胞壁肽聚糖的框架结构。细胞膜主要成分是磷脂和蛋白。膜上存在多种酶系，如转运酶、呼吸酶等中介体（间体）与细胞膜具有相同的功能，并具有线粒体功能（具有大量呼吸酶，提供能量）细胞浆基本成分是水、蛋白质、核酸、脂质，以及少量糖类和无机盐类。另含多种酶系，是细胞同化和异化的场所，合成蛋白质、核糖核酸等。核蛋白体细胞浆内游离小颗粒，由70%核糖核酸和30%蛋白质组成。90%的细胞核糖核酸存在核糖核蛋白体上。核蛋白体是细胞进行转录合成蛋白的场所质粒环状闭合的双股脱氧核糖核酸

3、分子，具有遗传信息功能。但在结核分枝杆菌中尚未发现质粒存在。颗粒作为营养物的存储，如多糖、脂类、多磷酸盐等。核质是核蛋白体，是细菌的遗传物质，由一双股DNA组成的环状染色体。主要成分是脱氧核糖核酸。2022/7/2010结核病的历史 纪元前一万年 纪元前500年 汉唐隋时代 1650年 命名结核1865年 证实结核病具有传染性 1882年 发现结核菌1921年 卡介苗1944年 1908年 结核菌素皮试链霉素1952年 异烟肼1966年 利福平1971年 短程化疗2019年 DOTS策略STOP TB策略2019年 二、抗结核药物应用的历史沿革（一）早期的药物研究1、木馏油：主要成分是煤酚和愈

4、创木酚，在试管内有弱的抑菌作用，但在动物身上无效。2、脂肪及脂肪酸：大风子油对麻风疗效较好，因而研究对结核的疗效，结果未取得满意效果。3、桂皮酸：曾用于结核病的治疗，但对实验室结核病没有疗效。4、染料：曾对台盼红和美蓝进行抗结核研究，均未成功。5、重金属：如砷、汞、铜、金和铁，曾被重视，但试用后被放弃6、碘：在结核病治疗中试用多年，但最终疗效未得证实。7、钙和矽：终被否定。8、磺胺类：磺胺甲氧吡嗪（SMPZ）和磺胺5,6-二甲氧嘧啶（SDM）对结核杆菌有抑菌作用，但随着化疗的进步和发展，这些药在结核病的临床治疗中失去了使用价值。9、砜类：1939年，发现二氨基二苯砜（DDS）对结核菌有很强的抑

5、菌作用，但毒性太大。其衍生物中普洛明、普洛咪唑等曾用于临床治疗结核病。但随着链霉素的发现和应用，而被淘汰。（二）现代抗结核药物发现史1、链霉素（SM）：1944年，美国Waksman从灰色链霉菌的培养液中提取出来，对多种革兰氏阴性杆菌及葡萄球菌的某些菌株有效，对结核杆菌作用最突出，体外最低抑菌浓度（MIC）0.5 1.0mg/L。2、对氨基水杨酸钠（PASNa）：1889年被合成，1946年，瑞典Lehmann发现其抗结核作用，对一般细菌没有抗菌作用，只能抑制结核杆菌，其MIC1.0mg/L3、氨硫脲（TB1）：1946年，德国Domagk合成并发现其抗结核作用，只能抑制结核杆菌，其MIC1

6、.0 5.0mg/L4、紫霉素（VM）：1951年，美国Finlay等和Bartz等分别从Streptomyces puniceus 和Streptomyces floridae 的培养液中分离出来。MIC1.0 10.0mg/L。5、异烟肼（INH）：1912年合成，1950年发现其抗结核作用，只对结核杆菌有作用，其试管内MIC0.02 0.05mg/L。是现有药物中抑菌作用最强的药物，是结核病化疗史上的里程碑药物。6、吡嗪酰胺（PZA）：1952年，美国Kushner合成，只对结核杆菌有效，其MIC受培养基PH 影响。曾一度被冷落，但在短程化疗中又被重新认识。7、环丝氨酸（CS）：1955

7、年被发现，1957年被瑞士Roche研究所合成。对结核杆菌MIC10.020.0mg/L。因使用后出现较为严重的中枢神经系统毒性反应而未被推广使用。8、乙硫异烟胺（Th1314）：1956年法国Libermann合成，只对结核杆菌有效，其MIC 0.64.0mg/L。较丙硫异烟胺（Th1321）胃肠不良反应略多。9、卡那霉素（KM）：1957年由日本梅泽滨夫提取出来，对多种革兰氏阳性、阴性菌及结核杆菌有作用，对结核杆菌MIC1.0 5.0mg/L。10、乙胺丁醇（EMB）：1959年，有美国Wilkinson等合成，1961年发现其抗结核活性，其MIC1.0 5.0mg/L，且只对结核杆菌有效

8、。11、卷曲霉素（CPM）：1961年，美国的Herr等在Lilly研究所被分离出来，作用弱于链霉素，对结核杆菌MIC 5.0mg/L。12、利福平（RFP）：1965年被合成，对革兰氏阳性、阴性菌及结核杆菌均有活性，对结核杆菌的MIC0.1mg/L，仅次于异烟肼。13、结核放线菌素（TUM-N）：1968年，由日本科学家分离精制而成，对结核杆菌的MIC1.56 6.25mg/L。三、抗结核药物研究进展（一）一线和二线具有抗结核作用的临床在评价药物利福霉素类药物氟喹诺酮类药物噁唑烷酮类药物1、利福霉素类药物目前正在研发高剂量利福平，在老鼠模型实验中显示高剂量利福平和利福喷汀（半衰期长，对分枝杆

9、菌有效）联合可以缩短疗程到3个月或更短。但是还不能确定这种剂量人体内能否耐受。有报道显示使用间断性利福霉素类药物高剂量偶有导致毒性发作和原发性类流感综合征，或偶有发生利福霉素类药物致死事件。利福霉素类药物相关类流感综合征的根本原因并未完全解释清楚，目前解释为免疫变应性反应，但是利福霉素类药物潜在的杀菌能力和短程结核治疗是值得进一步深入开发。2、氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物在老鼠模型和临床上显示对结核分枝杆菌有效，同时有较好的安全性和耐受性，其中对结核分枝杆菌最有效的喹诺酮类药物是8-甲基喹诺酮、加替沙星和莫西沙星。这些药物正在进行临床期的关键评价，用于替换一线结核治疗药物乙胺丁醇（加替沙星和莫

10、西沙星）或异烟肼（莫西沙星），同时疗程从6到9个月时间可缩短到4个月。如果预期成功，提示这种方案将为缩短治疗疗程迈出重要一步，并且是易于遵循的治疗指南。3、噁唑烷酮类药物噁唑烷酮，一类蛋白合成抑制剂，迄今为止是利福霉素类和氟喹诺酮类药物之后抗结核药物中较次要的药物，主要由于先导化合物利奈唑胺显示存在安全问题，引起人们关注的是，在一些患者中使用利奈唑胺2周或以上能引起骨髓抑制、末梢区域或视觉神经病。因此已取消利奈唑胺治疗耐多药和广泛耐药结核病（二）临床评价中新型作用机制的抗结核药物硝基咪唑类药物二芳基喹啉类药物乙二胺四乙酸类药物吡咯类药物1、硝基咪唑类药物当前2个新型化合物正处于临床研究：硝基二

11、氢咪唑并噁唑化合物，OPC-67683，日本Otsuka公司正在研发；硝基咪唑噁嗪化合物，PA-824,全球结核病药物开发联盟(非营利性机构)正在研发。这2个化合物都是前体药物，通过一种作用机制抑制分枝杆菌的蛋白和脂质体生物合成（目前这种机制还未完全阐明）OPC-67683即使对耐药菌株也保持了高度的抗菌活性。OPC-67683还与目前一线抗结核药物无交叉耐药性，可用于多重和广泛耐药性结核的治疗。体外试验证实PA-824即使对耐药菌株也具有高度活性。更重要的是，PA-824未见与目前一、二线药物的交叉耐药性，并能作用于非复制型结核杆菌，是治疗潜伏结核的候选药物。PA-824对RIF、INH和P

12、ZA强化治疗2个月后的持续性结核也表现出有效活性。2、二芳基喹啉类药物二芳基喹啉类药物中TMC207正在进行抗结核研究。该化合物是由强生子公司Janssen发现，鉴定及早期研发由强生子公司Tibotec公司完成，2009年6月强生Tibotec公司与全球结核病药物开发联盟签订协议，建立首个全整合结核病药物共同研发项目，该项目是评价该药治疗敏感和耐多药结核病患者，同时还携手鉴定和研发二芳基喹啉类药物二代的计划。作用机制是抑制分枝杆菌ATP合酶质子泵的F0亚基。在最有希望的几种抗结核药物中，只有R207910（ 即TMC207 ）进行了人体内的药代动力学试验，考察了其代谢特征、安全性和耐受性。结果

13、表明，R207910口服吸收良好，用药后5h药物浓度达峰值，半衰期在24h以上，耐受性良好，未见与药物本身有关的不良反应小鼠药代动力学试验还观察到广泛的组织分布，无蓄积性。3、乙二胺四乙酸类药物Sequella公司正在研发乙二胺四乙酸类药-SQ109，是2019年从基于1, 2-乙二胺药效基团的63238个乙胺丁醇(EMB)类似物中筛选出的最具抗菌潜力的新药。尽管目前SQ109针对的细胞内靶点还未阐述清楚，但是可以明确该化合物是细胞壁合成抑制剂。体外实验中，SQ109表现出与RIF和INH的协同作用，与其它一线药联合也未见拮抗作用。尤其与RIF联合时，在极低浓度下，对结核杆菌生长的抑制率超过9

14、9%，更重要的是对耐RIF菌株同样有效。4、吡咯类药物印度Lupin Ltd公司宣称该公司一个吡咯类抗结核药物LL3858正在临床研发，但该化合物的相关文献很少，仅有报道该化合物在印度对健康志愿者进行临床1期单个和多种递升剂量评价。四、国家抗结核药品管理工作展望（一）抗结核FDC推广使用2019-2009年，利用全球基金结核病项目经费，在黑、豫、浙、渝四省14个县区进行抗结核FDC使用试点目的：通过本次试点探讨我国FDC采购、供应、管理的模式，为制定全国使用FDC的指南提供依据。目标（一）探讨FDC需求量的测算方法，包括从使用板式组合药过渡到使用FDC的测算方法以及FDC使用中的需求测算方法；

15、（二）探讨并研究FDC使用与管理的方法；（三）探讨在使用FDC中发生不良反应时使用散装药品替换的方法，包括散装药的采购数量和替换方法；（四）探讨药品套装在我国使用的可行性及其使用方法。中盖结核病项目的实施旨在建立有质量保证的抗结核FDC供应管理系统甘肃、青海、内蒙、宁夏、河北、四川、山东对药品生产的要求制造商生产药品药品采购系统生产出的药品药品供应系统患者领取并服用药品通过审查和修订现行标准来确保高水平的生产标准提高对制药厂进行GMP检查的能力建立生产后的药品监督制度为采购方提供良好的采购标准完善的药品管理系统，能够不间断地供应药品不良反应监测体系收集信息并提供反馈重大专项结核病项目的申请项目

16、名称：结核病治疗新剂型研究主要研究内容不同治疗方案间的比较FDC管理模式的探索不良反应易感基因的探索规范不良反应监测方法和处理原则国产抗结核FDC生物等效性研究2019年，撰写中国推广使用抗结核FDC可行性报告2019年，为卫生部草拟了抗结核FDC推广计划计划到2019年，全国以县为单位，FDC使用覆盖率达到100%实施分类指导的推广措施1、已较大范围使用了FDC：应重点指导此类地区如何规范的使用和管理FDC2、已开展了FDC试点：应重点指导此类地区总结FDC使用试点的经验，在推广计划初期应加大经费投入力度，促进其从试点阶段转入推广阶段3、尚未开始使用FDC：应重点指导此类地区尽快启动FDC的试点工作，首先应加大技术支持力度，待该地区有了一定的试点经验后再增加经费投入的力度（二）以SOP理念管理抗结核药品中国结核病防治规划药品管理手册结核病防治规划实施工作指南（2019年版）下发后，各结核病防治规划系列手册均在重新编写中中国结核病防治规划药品管理手