再读ONTARGET临床研究及中国数据启示-PPT课件

1、再读ONTARGET临床研究及中国数据启示 湖南省人民医院 老干科 欧柏青 内容心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究心血管病事件链危险因素和血管紧张素II的作用1Dzau VJ, et al. Circulation 2019;114:28502870; 2Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:12441263; 3Yusuf S, et al. Lancet 2019;364:937952在事件链上的任何一点进行干预都可改变心血管疾病

2、进展，提供心血管保护作用 * 危险因素的相加作用表现在CV事件的风险中心/脑血管死亡终末期肾病肾病大量蛋白尿微蛋白尿内皮功能障碍危险因素高血压, 糖尿病, 肥胖, 吸烟, 年龄动脉粥样硬化 左室肥厚心梗卒中重塑心室扩张认知功能障碍充血性心衰继发性卒中终末期心脏病，脑损伤和痴呆血管紧张素II4 Dzau VJ, et al. Circulation 2019;114:28502870; Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:12441263; Yusuf S, et al. Lancet 2019;364:937952CV High-Risk心血管高危Death

3、死亡 Remodelling重塑Congestive heart failure/secondary stroke充血性心衰/卒中再发Myocardial infarction and stroke心梗及卒中Hyper-tension高血压Atherosclerosis and left ventricular hypertrophyHF心衰 Death死亡Ventricular dilation/cognitive dysfunction心室扩大及充血性障碍Risk factors危险因素LIFEVALUEValHeFTVALIANTCHARMONTARGETONTARGET研究 ARB是针

4、对心血管高危患者事件链中间环节的唯一研究中国高血压治疗指南变更2019年指南2019年指南ARB类药物适应症2型糖尿病肾病蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿左室肥厚ACEI所致咳嗽糖尿病肾病蛋白尿/ 微量白蛋白尿冠心病心力衰竭左心室肥厚心房颤动预防ACEI引起的咳嗽代谢综合征ARB：冠心病(心梗后)/心衰ONTARGETVALIANTVal-HeFTCHARMLIFE明确了没有心衰的广泛心血管疾病或高危糖尿病患者中ARB的地位目前ARB关于心血管保护的循证医学证据 内容心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究8ONTARGET研究背

5、景HOPE研究雷米普利的心血管保护作用雷米普利, n=4645; 安慰剂, n=4652MI, 卒中, 心血管死亡心血管死亡MI卒中22%P0.00126%P0.00120%P0.00132%P0.001% 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低10 Yusuf S., et al. N Engl J Med 2000;342:145153-ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）类药物在15%到25%的患者中耐受性不良ARB类药物（替米沙坦）是否同样有效，并且患者耐受性更佳？两类药物联用是否更具优势？9ONTARGET研究 最大规模的ARB心血管保护作用研究40个国家，超过31000例患者，为期5.5年

6、非洲/中东2 个国家大洋洲 2 个国家亚洲8 个国家欧洲 23 个国家北美 3 个国家南美2 个国家入组患者：没有心衰的血管病或高危糖尿病患者75%入组患者有冠心病史22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史14%的入组患者有外周动脉疾病病史37%的入组患者具有糖尿病史ONTARGET研究：75%入组患者有冠心病史 研究入组了符合以下标准的冠状动脉疾病患者近2万名：心肌梗死史（梗死后2天以上，无并发症）稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛史大于30天、确诊的冠状动脉多支病变多血管PTCA术后超过30天多血管CABG术大于4年，或术后复发心绞痛 8 The ONTARGET/TRANSCEND Inve

7、stigators. Am Heart J 2019;148:52-61. ONTARGET研究22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史研究入组了符合以下标准的卒中/TIA患者近6千名：卒中病史TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2019;148:52-61. ONTARGET研究14%的入组患者有外周动脉疾病病史研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者近4千名：四肢血管旁路手术或血管成形术病史四肢或足部截肢术病史间歇性跛行伴至少一侧踝:腕血压比值50%)The ONTARGET/TRA

8、NSCEND Investigators. Am Heart J 2019;148:52-61. ONTARGET研究37%的入组患者具有糖尿病史研究入组了符合以下标准的伴终末器官损害的高危糖尿病患者近1万名：视网膜病变左心室肥大大量或微量蛋白尿心血管疾病史 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2019;148:52-61. 15ONTARGET: 研究设计*联合目前的最佳标准治疗 批准用于治疗高血压的最大剂量Because of an extraordinary effort by investigators in 40 coun

9、tries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2019, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.ONTARGET TRANSCEND随机分组 (n= 5,926)n = 8,542美卡素80mg/d +安慰剂n = 8,576雷米普利10mg/d +安慰剂n = 2,972安慰剂*n = 2,954美卡素 80mg/d* 随机

10、分组 (n=25,620)6 周时随访每6个月随访，共 5.5 年6 周时随访每6个月随访，共 5.5 年5.5 年筛选n = 8,502美卡素80mg/d +雷米普利10mg/d The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547599 The TRANSCEND Investigators. Lancet 2019; 372: 1174- 83人群主要基线特征雷米普利组替米沙坦组两药联合组N857685428502年龄66.466.466.5女性%27.226.326.5冠心病%74.474.574.7脑卒中/TIA%21.020.

11、620.9糖尿病%36.738.037.9血压141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀类药物61.062.061.8抗血小板药物80.581.181.1-受体阻滞剂56.556.957.4观察指征：复合转归：心血管死亡、卒中、心肌梗死和因心衰住院主要转归：心血管死亡、卒中、心肌梗死（与雷米普利HOPE研究一致）主要结论：替米沙坦 80mg降低CV风险与雷米普利 10mg 一样有效替米沙坦更好雷米普利雷米普利更好替米沙坦*复合CV终点 = CV死亡，非致命性心肌梗死，CHF入院，非致命性卒中HOPE试验中的主要预后（CV原因死亡 + MI + 卒中）0.8 0.9 1.0

12、 1.1 1.2 复合终点*次要复合终点: HOPE 主要终点p 0.01 vs. 非劣效性边界 (1.13)The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:15471559ONTARGET研究证实，美卡素80mg可降低包括冠心病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22的心血管风险。ONTARGET研究证实美卡素 （替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。 Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53

13、.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2019;358:1547-59. 永久性终止试验用药的原因雷米普利N=8576替米沙坦N=8542替米沙坦 vs. 雷米普利RR P低血压1492241.510.0001晕厥15181.200.593咳嗽359930.260.0001腹泻12191.590.20水肿25100.400.0115肾脏损害59681.160.41所有原因209819620.940.02ONTARGET联合治疗与单药疗效对照替米沙坦+雷米普利更优雷米普利更优综合心血管死亡心肌梗塞脑卒中充血性心衰住院永久性终止试验用药的原因雷米普利N=857

14、6雷米普利 + 替米沙坦N=8502雷米普利 + 替米沙坦 vs. 雷米普利RR P低血压1494052.740.0001晕厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹泻12393.280.0001水肿25180.730.30肾脏损害59931.590.0047所有原因209824921.200.0001美卡素对于预防心血管事件高危患者糖尿病新发方面也具有独特作用PRoFESS和TRANSCEND荟萃分析显示，与标准治疗方案相比，美卡素（替米沙坦）可以显著降低 新发糖尿病风险约16%。11 Kintscher U. J Hypertens. 2009;27(suppl 2)

15、:S36-S39. 内容心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究ONTARGET中国亚组数据已公布最终有1159例患者随机分组美卡素80mg组，n=390雷米普利10mg组，n=385联合治疗（美卡素 80mg+雷米普利10mg）组，n=384 12 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768ONTARGET中国亚组研究纳入56.1%的冠心病患者TIA：短暂性脑缺血发作患者比例（%） Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(

16、12):1763-1768ONTARGET中国亚组研究显示：美卡素 80mg依从性更好单药治疗组联合治疗组足量使用药物的患者比例(%)足量服用药物的患者比例 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768心血管死亡心梗卒中复合心血管终点（心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院）ONTARGET中国亚组研究显示：美卡素80mg显著降低心血管高危患者终点事件发生 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2019;124(12):1763-1768次要复合心血管终点（心血管死亡、心梗、卒中）因充血性心衰住院发生率(%)*心血

17、管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院P0.05ONTARGET研究结论：替米沙坦80mg与雷米普利10mg同样可以降低心血管事件发生的风险从主要结果来看，联合 用药并不能很大程度上提高疗效 但是会有更高的不良反应：低血压、晕厥、肾功能损害中国亚组数据显示，中国患者对替米沙坦有更高的依从性，而且替米沙坦组在复合转归优于雷米普利 内容心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究 危险因素 高血压 代谢综合征 血脂异常临床疾病心绞痛 TIA 跛行 蛋白尿 糖尿病 中度肾脏疾病心血管事件心梗卒中亚临床器官损害 LVH IMT 微量蛋白尿

18、轻度肾脏损害终末期器官衰竭CHF ESRD死亡 CV高危 ? 心梗后+ LVD VALIANT 高血压 LIFE心衰CHARM HEAALVaL-HeFT ELITE IIARB 对心血管事件作用的研究（ONTARGET研究之前）既往的ARB心血管保护研究的局限VALUE2高血压 + 额外危险因素对于心肌梗死：缬沙坦 阿替洛尔高血压CHARM4心力衰竭坎地沙坦 = 标准治疗(CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 标准治疗)ELITE II6心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死缬沙坦 = 卡托普利Val-HeFT5心力衰竭缬沙坦 = 标准治疗I-

19、PRESERVE7心力衰竭 厄贝沙坦 = 标准治疗既往的ARB研究中，没有与HOPE研究类似，在广泛的心血管高危患者中进行的研究Dahlf B, et al. Lancet 2019; 359: 9951003Julius S, et al. Lancet. 2019;363:2022-31Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2019;349:1893-906Pfeffer MA, et al. Lancet 2019 362: 75966Cohn JN, et al. N Engl J Med 2019;345;1667-75Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287Massie BM, et al. N Engl J Med 2019 4;359:2456-67冠心病脑血管病外周动脉疾病糖尿病伴靶器官损害心血管高