欧盟GMP附录药品放行责任人签发证书和放行批产品

1、欧盟GMP附录16药品放行责任人签发证书和放行批产品1.范围1.1 本GMP附录系欧共体（EC）或欧洲经济区（EEA）药品放行责任人（Q.P.）为药品生产企业的产品或出口产品签发药品证书和在放行产品的指南。相关立法规定见欧共体法令2001/83/EC第51款或法令2001/82/EC第55款条。1.2 本附录还包括这样一些特殊情况，即当一个产品不同的生产步骤或不同的测试不在同一处完成，或由不同的企业承担，以及一批中间产品或一批待包装产品分为数批成品的情况。此外，附录还包括欧盟与第三国无互认协议条件下，从第三国进口到EC/EEA药品的放行。本指南也适用于临床试验用药品，相关法规的具体规定及其差异

2、，参见GMP指南附录13。1.3 本指南既没有对法规允许的所有可能的方法都作详细的阐述，也没有对官方检验机构根据法令2001/83/EC第11款5.4和109及110放行某些血液和免疫产品进行讨论。1.4 产品注册资料规定了批产品放行的基本要求。本附录的内容不超越产品注册资料的要求。2.原则2.1 只有经药品放行责任人出具药品合格证明后，每批药品方可在欧共体及欧洲经济区（EC/EEA）销售或出口。2.2 以这种方式放行药品的目的如下：（1）确保批产品投放市场前，产品已按注册要求、欧盟的GMP及指导方针或按互认协议第三国等效的GMP要求生产、检验和复核；（2）如需要对一批有缺陷的产品进行调查，或

3、召回一批产品时，保证能方便地查明放行该批产品的药品放行责任人及相关记录。3.引言3.1 批产品的生产，包括质量控制可以在不同的地方，由不同的企业完成，但每步操作都要按产品注册资料的要求、GMP及成员国的法律进行。药品放行责任人在出具药品合格证书，放行产品前应考虑这些因素。3.2 然而，从制药企业实际情况看，药品放行责任人通常不可能一个人深入到生产的每步操作，因此，他出具产品合格证明在一定程度上依赖于其他人的建议和各种决定。他应从个人掌握的信息，或从他认可的质量体系中其他药品放行责任人对质量系统的确认，在保证这种信赖有良好基础的条件下出具合格证明。3.3 当生产的一些步骤在第三国进行时，仍要求按

4、产品注册资料要求生产及检验，药品生产企业须按所在国法律批准，且至少遵循与欧共体等效的GMP标准。3.4 本附录某些词汇有特定的意思，详见术语。4.通则4.1 一批产品在放行前，可能在不同的地点进口、进行生产、测试和仓储等不同步骤的操作。每一地点应经一项或多项生产操作的批准，并至少配置一名药品放行责任人。不管有多少地方参与生产过程，药品放行责任人应全面关注每个批的正确生产，出具证明，放行产品。4.2 一个产品不同批的进口、生产和放行可能在欧洲经济共同体/欧洲经济区的不同地点。例如欧盟上市许可证注明产品放行地可能不止一个成员国，一个成员国的上市许可证也可以注明多个产品放行地。在这种情况下，药品生产

5、企业和每个批准放行产品的点，应能鉴别任何具体批的放行点及负责放行该批产品的药品放行责任人。4.3 药品放行责任人可根据他对生产设施及规程的了解，根据生产设施相关人员及质量系统的专家意见，出具产品合格证明。此外，他也可根据一个或数个药品放行责任人对生产中间步骤的确认出具证明，但生产企业所采用质量系统须经过他的认可。其他药品放行责任人的确认应有文件记录，确认的内容应十分明确。应有一个书面协议书，对这种确认方式做出系统的规定。4.4 只要某一药品放行责任人希望采用其他药品放行责任人确认的方式时，就须有上述书面协议。协议应符合GMP指南第七章的要求。出具产品合格证明的药品放行责任人应确保核实协议的内容

6、正确无误。这类协议应有适当的形式；就同一公司的内部而言，可采用标准操作规程的形式，如系不同公司之间，即使他们属同一集团，也应有公司之间的正式协议。4.5 协议应包括待包装产品或中间产品供方的责任，即向需方通报任何偏差、质量标准不合格的检测报告、不符合GMP、调查处理和用户投诉的责任，或药品放行责任人应考虑的其他相关事宜的责任。4.6 当使用计算机系统记录检验证书并放行产品时，相关特别注意事项见附录11。4.7 在欧洲经济共同体/欧洲经济区，由药品放行责任人放行的批，如只在欧洲经济共同体/欧洲经济区销售，则同批产品不需要重复放行。4.8 尽管对出具合格证明及放行产品作了多种具体安排，一旦批产品质

7、量缺陷可能导致危险时，始终应能追溯查明所有这类产品并及时召回。5.欧洲经济共同体及欧洲经济区生产批产品批的测试和放行5.1 当所有生产操作只在一个批准的生产地完成时当所有的生产和控制步骤只在一个地方时，只是某些检查和控制有可能委托给其他地方，则本企业的药品放行责任人通常仍保留他在质量系统内规定的个人职责。但他可考虑受委托单位的药品放行责任人的确认结果（受委托单位负责中间检查和控制）。5.2 不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成当不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成时，（它们可能不是同一个生产许可证规定的范围），药品放行责任人应对每一步骤负责。药品生产企业负责放行成品的药品放行责任人应出

8、具产品的合格证书，他个人可以对所有的步骤负责，也可采用确认方式，认可早期生产阶段的药品放行责任人的结论。5.3 某些生产的中间步骤委托给别的公司一个或数个中间生产或控制可以委托给别的药品生产企业。委托方的药品放行责任人可以采用确认的方式，即认可受托方药品放行责任人相关步骤地结果，但委托方对确保所委托的操作按书面协议的要求完成负责。成品企业的药品放行责任人负责出具最终成品的合格证书。5.4 使用同一产品注册的批准文件，将一批待包品在不同的地方包装成为几个成品批。例如，成员国的一个产品注册批件，包装厂却在成员国的不同地方，或是一个欧洲经济共同体的注册批件，生产企业不只在一个成员国，此时就出现这一情

9、况。5.4.1 一种办法是药品生产企业的药品放行责任人出具所有成品的合格证书后放行产品。此时，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可各包装厂药品放行责任人的结论。5.4.2 另一个办法是由各包装厂的药品放行责任人出具批成品合格证书。此时，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可待包装厂药品放行责任人的结论。5.4.3 在同一个注册批件而在不同地点进行包装情况下，成片的批来源于同一批待包装产品，因此，通常是待包装产品生产企业的药品放行责任人出具产品合格证书。他有责任了解包装厂报告的任何与成品批相关的质量问题，并对待包装产品所致的问题进行协调。待包装产品批和成品批的批号不一定

10、相同，但它们之间应有彼此连结的文件记录，以方便追溯调查。5.5 待包装产品的批在不同地方加工成几个批号的成品并有不同的产品注册批件。例如，当一个跨国组织有某一产品在几个成员国的注册批件，或非专利药生产企业购买待包装产品，包装后按其注册批件销售，此时就出现这种情况。5.5.1 包装企业的药品放行责任人出具成员合格证书，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可待包装厂药品放行责任人的结论。5.5.2 当查明成品的任何问题可能系待包装产品引起时，应立即与待包装产品批的药品放行责任人沟通，他应对与被怀疑有问题的待包装产品批相关的所有成品批号采取必要措施，书面协议应对此有明确规定。5.6 药品

11、生产企业购买一个成品，按其自己的注册批准文件销售。例如，当一个非专利药供应商拥有另一家公司生产产品的销售许可证，那些成品并没有按原始生产企业的注册批件出具合格证书，而是按自己的销售许可证放行产品，并投放市场，因此，出现这一情况。在此情况下，购买商的药品放行责任人出具成品合格证书并放行产品。他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可原生产企业药品放行责任人的结论。5.7 质量控制实验室和生产厂持不同的生产许可证出具产品合格证书的药品放行责任人可对实验室的检验负责，也可采用确认方式，认可检验单位药品放行责任人的结论。不要求该实验室与放行成品批属同一欧盟成员国。如果缺乏检验单位药品放行责任人

12、的确认结论，那么药品放行责任人本人应了解与该产品检验相关的实验室及操作规程，以便出具成品的合格证明。6.从第三国进口产品批的测试和放行6.1通则6.1.1 成品的进口应由本附录术语中定义的进口商办理。6.1.2 应由进口商的药品放行责任人出具产品合格证书后，进口成品的批方可在欧洲经济共同体/欧洲经济区销售。6.1.3 除非欧盟与第三国之间有互认协议（参见附录16第7节），每批进口产品应取样并在欧洲经济共同体/欧洲经济区进行检验后，药品放行责任人方可出具成品的合格证书。进口和检验并不一定须在同一成员国内完成。6.1.4 本节的指导方针也使用于已部分加工产品的进口。6.2 整批进口或其第一部分进口

13、整批进口或批的部分进口应由进口商的药品放行责任人出具合格证书，方可放行。该药品放行责任人可考虑另一欧洲经济共同体/欧洲经济区内药品生产企业药品放行责任人对进口批检查、取样或测试的结果，而予认可。6.3 某批产品第一部分进口后，同一地点或不同地点后续进口同批产品。6.3.1 同批产品后续进口商的药品放行责任人可考虑并认可该批前期进口商药品放行责任人的合测试结果和出具的合格证书。但此过程中，药品放行责任人应有证据，证明两部分产品确系同一批号，确认后续产品的运输条件和第一部分产品的相同，此外，他还应确认所取测试样品对该批的代表性。6.3.2 当第三国生产商和在欧共体及欧洲经济区的进口商同属一个组织，

14、由共同质量保证体系时，6.3.1 所阐述条件很可能可以满足。如药品放行责任人难以确信6.3.1 规定条件得到满足，则进口批的每部分都应作单独的批来处理。6.3.2 当同批产品的不同部分按同一注册批准文件放行时，应有一人，通常是进口该批第一部分产品的药品放行责任人负总体责任，确保该批所有进口欧洲经济共同体/欧洲经济区的产品的全部记录归档保存，确保批记录的可追溯性。他应当了解所报告该批产品任一部分的任何质量问题，并采取必要的协调措施，解决所存在的问题。所有相关的进口商之间应有书面协议，确保以上条款的执行。6.4 欧共体及欧洲经济区取样测试的地点6.4.1 样品应能代表整批产品，并在欧共体/欧洲经济

15、区进行测试。最好能在第三国产品的加工期间取一些样品，以使样品具有代表性。例如无菌测试样最好在整个灌装过程中取样。然而，为了使样品能代表贮运后的产品，可在欧洲经济共同体/欧洲经济区接收样品时再取一些样品。6.4.2 在第三国取样时，可按批产品相同的运输条件发运，如单独发运，可规定发运条件并加以监控，以证明该样品仍具有代表性。如药品放行责任人希望采用第三国的样品测试结果确认的方式，则他应从技术上详细阐明理由。7.与欧洲经济共同体有互认协议的第三国进口产品的检查和放行7.1 除非协议另有规定，在欧洲经济共同体/欧洲经济区的药品经销过程中，互认协议并不免除药品放行责任人出具相符合证书及放行产品的责任。

16、但如有特定协议，进口商的药品放行责任人可以采用确认方式，认可产品按第三国GMP生产，并按其产品注册批件检验的结果，而毋须重复进行全检。当药品放行责任人认为第三国生产及检验结果符合要求，产品发运输条件符合规定，并由欧共体/欧洲经济区进口商按第8节的要求接收和贮存时，即可出具合格证书，批准该批产品放行。7.2 部分批产品在不同时间和/或不同地点的接收和检验的其他程序，与附录16第6节的规定相同。8.质量负责人的常规职责8.1 在出具合格证明放行产品前，药品放行责任人应参考以上指南，且至少满足一下要求：a) 产品批及其生产过程符合产品注册批件的要求（包括进口许可的相关要求）；b) 生产按GMP进行，

17、如从第三国进口，进口批产品的生产所采用的GMP标准至少等同于欧洲共同体的GMP；c) 主要生产工艺和测试方法经过验证；应同时考虑实际生产条件和生产记录；d) 生产或质量控制方面的任何偏差或计划的变更，均由相关负责人按规定系统批准。产品注册批准文件或生产许可证的任何变更，均已向药品管理部门报告并得到批准；e) 所有必要的检查和测试均已完成，包括当出现偏差或计划性变更时，已着手进行额外取样、检查、测试或复核；f) 所有必要的生产和质量控制均已完成并由相关主管人员签字；g) 质量保证系统所要求的质量审计几经完成；h) 此外，药品放行责任人根据自己掌握的知识，考虑了与产品批质量相关的其他因素。根据每个国家法律或行政管理法规，药品放行责任人可能还有一些附加的职责