P27基因与成釉细胞瘤

1、P27基因与成釉细胞瘤【摘要】目的绝大多数肿瘤细胞都存在着假设干细胞周期调控基因的改变，所以细胞周期调控基因和蛋白的改变与肿瘤的发生、开展亲密相关。p272kip1基因编码的p27蛋白作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,在细胞周期进程中起重要的负性调节作用,同时作为一个新的肿瘤抑制基因，与肿瘤的发生开展及预后亲密相关。【关键词】p27基因成釉细胞瘤细胞周期调控【abstrat】thevastajrityfturellsthereareanuberfhangesinellylentrlgenes,stheellyleregulatrygenesandprteinhangesintururrenea

2、nddevelpentarelselyrelated.p272kip1geneendingthep27prteinasylindependentkinaseinhibitr,inellyleprgressininthenegativeregulatinplaysaniprtantrle,alsanetursuppressrgene,andturdevelpentandprgnsis.【keyrds】p27geneaelblastaellyleregulatin细胞周期的关键调节因子细胞周期依赖性蛋白激酶和细胞周期蛋白自发现以来,细胞周期及其相关分子的调控研究成为肿瘤研究的热点。已发现的与细胞周

3、期调控有关的分子主要有3大类:细胞周期蛋白ylin、细胞周期蛋白依赖性激酶ylin2dependentkinase,dk细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂ylin2dependentkinaseinhibitr,ki;其相关基因被称为细胞周期基因ellylegenes,其中dks是调控网络的核心,ylins对dks正性调控,kis对dks负性调控,它们共同构成了细胞周期调控网络。ki是dk抑制剂,具有抑癌基因的功能,可以直接作用于细胞周期调控核心,可阻止细胞通过细胞周期检查点hekpint,使细胞周期停顿并诱导其凋亡。目前认为,肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病,在肿瘤细胞中ki基因常常出现

4、突变或缺失,使ki对dks的负性调控作用降低或者完全丧失。1p27构造和特点p27是1994年plyak1：等发现的一种调控细胞周期并抑制细胞分裂的重要基因,定位于人染色体12p12与12p13.1交界的12p13处,由至少2个外显子和1个约600bp的内含子组成,外显子1长度为474bp,外显子2长度为120bp,两者共同组成1个594bp的开放阅读框架。其编码的p27蛋白是一种球形热稳定蛋白。相对分子质量为27kda,人源性的p27蛋白含有198个氨基酸,它能与细胞周期蛋白e-dk2yline-dk2和细胞周期蛋白d-dk4ylind-dk4严密结合,并发挥抑制效应。p27蛋白n端没有结合

5、锌指的构造域,n末端含有两个ser磷酸化位点的69个氨基酸组成的晶体构造为其抑制功能区域,能与细胞周期蛋白a-dk2复合物结合。近端即153169位17个氨基酸的双支非典型序列组成核定位信号。p27的功能由其表达程度及细胞内定位决定,细胞核内的p27与yline/dk2复合体结合后,抑制细胞周期通过gs限制点而停滞于g期2。因此,p27基因在抑制肿瘤发生开展、调节细胞的有丝分裂及迁移等方面有重要作用3-5。2p27的生物学功能2.1控制细胞周期:p27作为细胞周期负性调控因子,广泛抑制各种细胞周期蛋白和激酶的活性,主要是yline2dk2和lind2dk4等激酶复合物的活性。yline2dk2

6、是细胞通过g/s限制点的关键。p27对dks的抑制作用主要通过两个方面完成:一是通过末端抑制dk2thr160的磷酸化,直接抑制yline22dk2前活性状态复合物的激活过程;二是抑制ylin2dks组蛋白h1的激酶活性和抑制ylin2dks对下游靶蛋白rb的磷酸化,使之与转录因子e2f结合,细胞周期停顿于g期。2.2p27与细胞分化、增殖:p27在细胞的分化发育中起着重要作用。p27基因外源性高表达可使细胞dna合成受抑制,细胞停顿于g期而停顿增殖。研究发现,p27可以独立的促进神经元分化和移行6。p27亦可诱导肿瘤细胞的分化,有研究报道p27表达的增加能明显进步ht29结肠癌细胞系对诱导分

7、化的敏感性。2.3p27与细胞凋亡:p27作为g/s的调控点,其活性的改变与细胞凋亡之间存在相关性。通过在裸鼠体内构建食道癌模型,发现通过腺病毒载体构建高表达的p27可以导致存活素survivin程度下降,进一步导致食道癌细胞的凋亡7。研究还发现蔬菜和水果中富含的查耳酮halne能上调p27的表达程度,促使细胞周期停滞,诱导人乳腺癌细胞凋亡,对乳腺癌的预防有很好的成效8。2.4p27与细胞间黏附细胞间接触受抑制时p27的表达增加9。这与n2钙黏素的丛集或功能失活相关,而钙黏素具有介导细胞间和细胞与基质间的黏附作用。另外,p27在阻止正常细胞与基质结合时,其表达程度也增加。研究发现,当培养的瘤细

8、胞由单层向三维转化时,p27表达增加,而用p27反义寡核苷酸链处理后,细胞间的黏附才能下降。由此可以认为p27可能是关键的黏附依赖效应调节因子。p27介导本质性肿瘤黏附依赖性耐药以及多药耐药rix等将人类、小鼠肿瘤细胞立体培养成多细胞球体化,发现持续上调p27蛋白表达,对细胞周期依赖性化疗药物和放疗诱导的细胞凋亡产生抵抗。通过检测人卵巢癌多细胞球体中p27和p2glyprteinp2gp的表达发现,多药耐药可能和p27的表达上调有关,p27反义寡核苷酸可下调p27的表达,又在一定程度上可以逆转卵巢癌多药耐药性10。3p27表达的调节机制细胞周期过程中各事件是按顺序发生的，各个事件之间存在严格的

9、时序性及互相依赖关系，即下游事件的发生必须依赖于上游事件的完成,不然就会造成紊乱,导致细胞增生的异常11。因此,正常细胞周期必须受到严格有序的调控。这主要取决于两个重要的控制点,一是处于gs期的转折点,该控制点在s期dna复制之前,控制细胞从静止状态期进入dna合成期;另一调控点处于g期转折点，即在进入期之前，是决定细胞一分为二的控制点。而p27对细胞周期的主要调控作用是在gs期。p27蛋白具有限制性调节细胞周期进程作用,这一作用主要是通过抑制ylin-dk复合物功能来实现的。一方面在体外,p27可抑制各种ylin-dk复合物蛋白激酶活性,对dk1、dk4、dk2的抑制作用依次增加；另一方面在

10、体内，p27与ylind1、dk4结合以及与yline-dk2复合物结合,将细胞阻断于g期，使之不能进入s期。4p27在成釉细胞瘤中的表达及意义肿瘤的形成与开展涉及一系列基因的改变,如癌基因的激活、抑癌基因的丧失。假如细胞增生与细胞缺失或凋亡间的平衡被打乱,便可能会经历由增生到癌变的过程。而p27作为dki的一员,那么对细胞周期起负调控作用。在各种致癌因素的作用下,细胞内的许多蛋白及因子参与p27蛋白的基因转录、翻译以及蛋白质降解的调节，从而使胞内p27含量下降，p27无法抑制dks作用下rb蛋白的磷酸化,导致细胞周期失调，g期细胞减少,进入s期的细胞增多，dna合成增强，细胞过度增生，进而引

11、起肿瘤的发生12。在妇科肿瘤、消化道肿瘤、乳腺肿瘤、食道癌中均有表达13-16。成釉细胞瘤是口腔颌面部最常见的牙源性肿瘤,根据国内5所口腔医学院校口腔病理科的统计,占口腔颌面部肿瘤的3%，占颌骨肿瘤35%不包括颌骨囊肿，占牙源性肿瘤的59.363.2,临床上,a虽然为良性肿瘤,但具有部分侵袭性,术后容易复发,其复发率可高达509017。鉴于a这种复发的特性,国内外学者对其发生和开展进展了大量研究。a的发生开展是一个多基因、多阶段的复杂变化过程，如原癌基因的激活和抑癌基因的失活、细胞周期调控以及细胞凋亡调节的异常变化等等。通过p27在成釉细胞瘤中的表达研究，将为a的临床诊断和治疗提供可靠的理论根

12、据。为进一步讨论肿瘤的发病机理提供新的思路。5展望与问题p27作为一种抑癌因子,与许多基因和蛋白的调控都存在亲密的关系。因此,进一步深化研究肿瘤细胞中p27功能及活性的分子调节机制,可能为临床肿瘤靶向治疗提供新的打破口。还将为肿瘤治疗开拓崭新的思路,但肿瘤细胞中蛋白合成与降解的调节机制，蛋白与其他细胞周期相关蛋白之间的关系、基因转染对正常组织的影响还不明确,尚需进一步研究。相信随着对p27基因的深化研究，以该基因为根底的肿瘤治疗方法将进一步完善。参考文献1plyakk,leeh,erdjuent-brageh,etal.lningfp27kip1,aylindependentkinaseinh

13、ibitrandptentialediatrfextraellularantiitgenisignalsj.ell,1994,78(1):59-66.2philipp-stahelij,paynesr,kepj.p27kip1:regulatinandfuntinfahaplinsuffiienttursuppressranditsisregulatininanerj.expellres,2001,264(1):148-168.3leet,leeyj,knsy,etal.inviviagingfadenvirstransdutinandenhanedtherapeutieffiayfbinat

14、intherapyithnditinallyrepliatingadenvirusandadenvirus-p27j.anerres,2022,66(1):372-377.4nakayaak,nagahaah,inaishiaya,etal.skp2-edia-teddegradatinfp27regulatesprgressinintitsisj.devell,2022,6(5):661-272.5bessna,gurian-est,shidta,etal.p27kip1dulateselligratinthrughtheregulatinfrhaativatinj.genesdev,202

15、2,188:862-276.6nguyenl,bessna,hengji,etal.p27kip1independentlyprtesneurnaldifferentiatinandigratinintheerebralrtex.genesdev,2022,20:15113/1524.7zhangg,uq,yujp,etal.adenvirusexpressingp27kip1suppressesgrthfestablishedesphagealarinaxengrafts.rldjgastrenterl,2022,11:65823/6586.8hsuyl,kupl,tzengs,etal.h

16、alneinhibitstheprliferatinfhuanbreastanerellbyblkingellyleprgressinandinduingapptsis.fdhetxil,2022,44:704-713.9刘晶晶.p27的生物学功能及其在乳腺癌中的研究进展j/d.中华乳腺病杂志，电子版，2022，23:308-314.10 xingh,angs,huk,etal.effetftheylin-dependentkinasesinhibitrp27nresistanefvariananerultiellspheridstantianerhe-therapy.janerreslinnl,2022,131:5113/519.11马骥,刘文超.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂与肿瘤相关性研究j.中国肿瘤生物治疗杂志,2022,16(3):315-318.12张欣,张志刚.p27基因和蛋白表达的调控及其在肿瘤发活力制中的作用j.国际病理科学与临床杂志,2022,29(2):170-174.13姜艳艳,李英勇.p27在妇科恶性肿瘤中的研究进展j.国际妇