第19部分肝胆生化hepatobiliarybiochemistry

1、第19部分肝胆生化hepatobiliarybiochemistry1. 有两条输入通路 肝动脉和门静脉双重血液供应 2. 肝内含有丰富的肝血窦 物质交换的场所3. 有两条输出通路 肝静脉 体循环 胆小管胆管 肠道4. 有丰富的亚微结构 线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体-二. 化学组成特点 尿素合成酶, 酮体合成酶, 蛋白质含量高，含多种特殊酶系 糖异生酶系, 血浆蛋白合成酶类, 胺类氧化酶等 第一节 概述一. 肝脏在形态结构方面的特点2第二节 肝脏在代谢中的作用一. 肝脏在糖代谢中的作用二. 肝脏在脂类代谢中的作用三. 肝脏在蛋白质代谢中的作用四. 肝脏在维生素代谢中的作用五. 肝脏在激素代

2、谢中的作用3 1. 进食后 G 肝糖原2. 不进食或空腹 肝糖原 G 维持血糖浓度 相对恒定饥饿时 非糖物质 G 合成 分解 糖异生 一. 在糖代谢方面的特殊作用4二. 肝脏在脂类代谢中的特殊作用 促进脂类的消化吸收 肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所 肝脏是酮体生成的重要场所 乙酰CoA 酮体约80%胆固醇 胆盐 FA 乙酰CoA 加工、改造 转化5 肝脏是胆固醇合成的主要器官 乙酰CoA 胆固醇 （65%） 肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所 VLDL 转运内源性脂肪 各种原料 磷脂 HDL 转运胆固醇 (肝外 肝内) 6三. 肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用 肝脏是合成蛋白质的重要器官（1）

3、肝内蛋白合成量大 （占总蛋白量的40%）（2） 肝内蛋白更新快 （T/2）10天（3） 肝内可以合成多种血浆蛋白 清蛋白（A） 纤维蛋白原 只在肝内合成 凝血酶原 1、2-球蛋白 主要在肝内合成 -球蛋白 较大部分在肝内合成 （球蛋白 只能在肝外合成）7各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能与凝血有关 只在肝内合成 凝血酶原与凝血有关 只在肝内合成 纤维蛋白原形成-脂蛋白,运输脂类 形成多种免疫球蛋白， 具有抗体作用 较大部分在肝内合成 球蛋白 球蛋白形成-脂蛋白, 运输脂类 主要在肝内合成1、2球蛋白维持血浆胶体渗透压 只在肝内合成 清蛋白生理功能 合成场所组成只在肝外合成8 正常人 A/G

4、比值 血浆清蛋白量 （35-55g/L） 占60% 球蛋白量(主要-) （20-30g/L） 占20%慢肝、肝硬化患者或长期营养不良： 清蛋白合成量 血浆胶渗压 组织间液回流障碍 过多水液潴留在组织间 水肿、腹水。 严重肝病（慢肝、肝硬化） 清蛋白合成 -球蛋白合成A/G比值倒置 （ A/G 1） 帮助诊断慢肝或肝硬化92、肝脏是氨基酸分解的主要场所 1) 约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解 2) 约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒 3) 肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化严重肝病： 凝血因子合成 凝血障碍 鼻衄、齿龈 出血、皮下出血等。 临床诊断: 凝血时间延长。1

5、0四. 肝脏在维生素代谢中的作用 帮助脂溶性Vit.的吸收 分泌胆汁 协助脂溶性Vit.的吸收 肝病 Vit.K吸收障碍 凝血因子合成 凝血时间延长；2. 储存多种脂溶性Vit 尤其Vit.A（储存量达95） 肝病 Vit.A储存量 影响视紫红质合成 夜盲症；可将多种Vit代谢转变为辅酶 Vit.B1 TPP； Vit.B2 FMN/FAD Vit.PP NAD+/NADP+ ； Vit.B6 磷酸吡哆醛（胺） 泛酸 HSCoA4. 无活性的Vit.原 有活性的Vit. 参与Vit.D3 的活化； 胡萝卜素Vit.A11 肝脏在激素代谢中的作用 激素发挥作用后需及时灭活（激素的灭活主要在肝脏进

6、行） 肝病（慢肝、肝硬化）： 醛固酮、抗利尿激素（ADH）的灭活作用血中醛固酮、ADH过多积聚大大加强肾对钠（盐）和水的重吸收引起水、盐在体内过多滞留出现水肿、腹水； 雌激素灭活作用 过多雌激素可使机体局部小动脉扩张出现“肝掌”或“蜘蛛痣”。 12第三节. 胆汁酸代谢 一. 胆汁 消化液 促进脂类物质消化吸收 肝细胞分泌胆汁 排泄液 促进脂溶性废物排出 主要成分： 胆汁酸盐二. 胆汁酸的种类 游离胆汁酸 初级胆汁酸 按结构分 按来源分 结合型胆汁酸 次级胆汁酸13 胆汁酸的分类 按结构分类 游离型胆汁酸 结合型胆汁酸初级胆汁酸 胆酸 甘氨胆酸、牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆

7、酸次级胆汁酸 脱氧胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸 石胆酸 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸 按来源分类初级： 肝内合成； 次级： 肠菌转化14 胆汁酸的代谢和生理功能(一) 胆汁酸的代谢15胆固醇 7-羟胆固醇 胆酸或 鹅脱氧胆酸甘氨酸 甘氨（或牛磺）胆酸牛磺酸 甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸 胆汁酸盐 Na+ / K+1. 初级胆汁酸的生物合成 肝内 7-羟化酶16胆酸鹅脱氧胆酸17甘氨胆酸牛磺胆酸182. 次级胆汁酸的生物合成 甘氨（或牛磺）胆酸 甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸 7-脱羟 甘氨酸 （或牛磺酸） 脱氧胆酸 石胆酸 肠菌19脱氧胆酸石胆酸20213. 胆汁酸肠肝循环的意义 能使有限的胆汁酸（3 5

8、g）反复利用（循环612次/天)，以最大限度发挥胆汁酸的作用。 (二) 胆汁酸盐的功能： 促进脂类消化吸收； 抑制胆固醇形成结石。22疏水侧亲水侧甘氨胆酸的构象式23 第四节 胆色素代谢胆色素的正常代谢 胆色素 是铁卟啉类化合物在体内的分解代谢产物， 包括：胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。 铁卟啉类化合物 血红蛋白（Hb）（衰老红细胞释放, 占70%以上） 肌红蛋白（Mb） 细胞色素（ Cyt ） 过氧化物酶 过氧化氢酶等 24（一） 胆红素的生成（200300mg/天）25胆红素结构特点： 分子内形成氢键而卷曲，难溶于水， 呈高度脂溶性26（二）胆红素的转运 胆红素 + 清蛋白 胆红素清蛋白

9、 1） 清蛋白的结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输， 2） 不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称血胆红素， 3） 胆红素与清蛋白以非共价结合，不牢固、易解离，称游离胆红素， 4） 以上胆红素还未经肝处理，统称为未结合胆红素。 磺胺类、水杨酸等可与胆红素竞争结合清蛋白，使胆红素游离出来，产生毒性。 尤其易与脑部基底核脂质结合，干扰脑的能量代谢引起核黄疸 未结合胆红素性质： 脂溶性，有毒性27三. 胆红素在肝细胞内的代谢 （摄取、转化和排泄） 胆红素-清蛋白 胆红素单独被肝细胞摄取 继续 UDP-GA UDP被Y-蛋白结合、固定和转运 葡糖醛酸胆红素酯 （结合胆红素/肝胆红素） 经高尔基

10、体转运 几乎全部排入毛细胆管 随胆汁分泌 经胆管排入肠道(排泄)。 结合胆红素性质： 水溶性，无毒性（UDP-葡萄 醛酸转移酶） 转化 极少量结合胆红素返溢入血 (正常人: 0.2mg /dl )28GAGAGA2930四. 胆红素在肝外的代谢 排入肠道的结合胆红素 胆红素 胆素原 GA 大部分胆素原随粪便排出 胆素（*粪便主要色素）胆素原 小部分(10%-20%) 重吸收 入肝； 入肝的胆素原 大部分仍以原形再排至肠道（肠肝循环), 肠菌经门静脉O少量胆素原 体循环 经肾随尿排出O 胆素(尿液色素之一)*胆道完全梗阻时， 粪便颜色呈灰白色。31 胆色素正常代谢（小结）32 血清中两种胆红素的

11、结构差别 未结合胆红素 有两种 结合胆红素 结合胆红素：已经肝细胞转化、处理。其分子中2个丙酸基 和2个GA结合，不再形成分子内氢键；未结合胆红素: 未经肝细胞转化、处理。其分子结构中有2个 游离丙酸基，易形成分子内氢键。 33 正常人血清总胆红素量： 1.0mg /dl 未结合胆红素 +乙醇/尿素 间接（反应）胆红素 正常人： 0.8mg /dl，间接反应弱阳性；结合胆红素 直接 (反应) 胆红素 正常人： 0.2mg /dl，直接反应阴性。重氮试剂 重氮试剂（17.1m/L）34 血清胆红素浓度 2.0mg/dl时，肉眼明显看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为黄疸； 血清胆红素 1.0mg/d

12、l，但 2.0mg/dl，此时肉眼尚不能看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为隐性黄疸。 临床常根据引起黄疸的主要起因和特征，分为三类： 1. 溶血性黄疸 2. 肝细胞性黄疸 3. 阻塞性黄疸二. 胆红素的异常代谢黄疸 35 未结合胆红素 胆素原 结合胆红素 葡糖醛酸胆红素 胆素原葡糖醛酸胆素 胆素原尿胆素原 尿胆素1.溶血性黄疸 红细胞大量破坏 胆红素361. 溶血性黄疸（肝前性黄疸）（1）主要起因 红细胞大量破坏（误输异型血、蚕豆病、恶性疟疾等）（2）主要特征 未结合胆红素 间接反应强阳性 血液 结合胆红素不变 直接反应阴性 尿胆素原和尿胆素显著增加 尿液 尿胆红素试验呈阴性反应 粪便： 粪胆素

13、原和粪胆素均增加 粪便颜色加深37 未结合胆红素 结合胆红素 结合胆红素 葡糖醛酸尿胆红素 2.阻塞性黄疸 红细胞破坏 胆红素382. 阻塞性黄疸（肝后性黄疸）（1）主要起因 胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）（2）主要特征 结合胆红素 直接反应强阳性 血液 未结合胆红素不变 间接反应弱阳性 尿胆素原和尿胆素均减少 尿液 尿中有胆红素 （阳性反应） 粪便：粪胆素原和粪胆素均减少 粪便颜色变浅39 未结合胆红素 结合胆红素 胆素原 结合胆红素 葡糖醛酸胆红素 胆素原葡糖醛酸胆素 胆素原尿胆红素尿胆素原( )3. 肝细胞性黄疸 红细胞破坏 胆红素403. 肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）（1）主

14、要起因 肝细胞病变（肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等）（2）主要特征 未结合胆红素 间接反应 血液 双阳性 结合胆红素 直接反应 肝病早期：尿胆素原和尿胆素一般增加 尿液 尿中有胆红素（阳性反应） 粪便： 粪胆素原和粪胆素均减少 粪便颜色变浅4142五、肝脏的生物转化作用 生物转化的概念 内源性：激素、胺类、NH3、胆红素等 非营养物 外源性：药物、食品添加剂、毒物、肠菌腐败产物等 生物转化反应的主要类型 第一相反应氧化、还原和水解反应 2. 第二相反应结合反应 43（一）第一相反应氧化、还原和水解 加单氧酶系1. 氧化反应 单胺氧化酶系 脱氢酶系（1）加单氧酶系*（肝细胞微粒体） RH

15、+ O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O 44（2）单胺氧化酶系(肝细胞线粒体) RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2（3）脱氢酶系*(肝细胞胞液、微粒体) （醇脱氢酶、醛脱氢酶） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH45还原反应(肝细胞微粒体) 46水解反应(肝细胞微粒体、胞液)47 第二相反应结合反应 结合反应的基团（ 主要 ） 活性供体形式 葡糖醛酸（GA） UDPGA 硫酸 PAPS 乙酰基 乙酰CoA 甘氨酸 Gly 甲基 SAM 谷胱甘肽 GSH 48最普遍、最重要的结合反应与GA结合 GA来源丰富原因有二 肝内含有丰富的

16、葡糖醛酸转移酶49 CH3-COOH三. 生物转化的特点 (一) 反应的连续性与多样性 OHUDPGA / GlyUDP UDPGA/GlyUDP多种结合产物 多种结合产物乙酰水杨酸（阿斯匹林）50 黄曲霉素B1 2,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物） 生物转化 黄曲霉素B1醇 解毒产物 UDPGA PAPS （活化）（解毒） 解毒 与 致毒 （两重性）(二) 51四. 影响生物转化的因素 生物转化作用常受体内外多种因素的影响 年龄(新生儿、老年人对药物敏感性相对较强) 性别（女性、男性有个体差异） 疾病（肝病 影响多种药物代谢酶活性） 诱导物（苯巴比妥类药物诱导合成肝微粒体混合 功能氧化酶、UD

17、P-GA转移酶、Y-蛋白等） 抑制物 (SKF-525A肝微粒体药物代谢酶活性) 52第六节 肝脏的排泄功能 肝脏可以通过分泌胆汁,将一些脂溶性的代谢废物排出体外 四溴酚酞磺酸钠(BSP)试验(检查肝脏的排泄功能) 静脉注入BSP5mg/kg体重 45min后 60min后 正常人血中残剩量 5% 10% (肯定有肝病)53第七节 肝功能检查的意义蛋白质代谢功能试验 指标 临床意义1. A/G比值 慢性肝炎和肝硬化2. 清蛋白含量 慢性肝炎和肝硬化3. 血清蛋白电泳 慢性肝病4. 血氨 重症肝炎、肝硬化、肝癌54二. 血清(浆)酶活性的检查 指标 临床意义1. GPT 急性肝炎2. LDH同工

18、酶分析 LDH1 心肌梗塞 LDH5 肝癌3. MAO 肝硬化4. AKP 肝胆阻塞55 指标 临床意义6. r-GT 肝癌7. 凝血酶原时间 肝病8. PCCAT 肝病9. BSP试验 肝病10. 血清胆红素定性试验 黄疸 （重氮试验）11. 尿三胆试验 黄疸 （尿胆红素、胆素原和胆素）12. AFP 原发性肝癌5657 肝胆生化课堂练习肝脏主要通过下列途径维持血糖浓度相对恒定 A. 糖酵解 B. 糖原合成 C. 糖原分解 D. 糖异生 E. 糖的有氧氧化以下是肝脏在脂类代谢方面的特殊作用，正确的是 A. 肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所 B. 肝脏既能合成酮体又能氧化利用酮体物质 C. 饱食后，一部分糖在肝内转变为脂肪并经VLDL及时输出 D. 肝脏是胆固醇合成的主要场所，然后经HDL转运入血浆 E. 肝内胆固醇主要是代谢转变为胆汁酸盐58慢性肝炎或肝硬化患者，可以出现下列变化或症状 清蛋白合成增加 B. 球蛋白合成下降C. 凝血酶原合成不变 D. A/G 比值倒置E. 有出血倾