硫辛酸的药理及临床应用共80页课件

1、硫辛酸的药理及临床应用桂林市人民医院干部病房周 波硫辛酸强效抗氧化剂 生化作用硫辛酸(lipoic acid)是硫辛酸乙酰转移酶的辅酶，起转酰基作用。硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶，通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位，从而增强葡萄糖的代谢，辅助调节血糖。硫辛酸(lipoic acid )在生物氧化过程中担当氢载体和酰基载体作用硫辛酸的生化理论有氧氧化的反应过程 第一阶段：酵解途径 第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧 第三阶段：三羧酸循环 G（Gn） 第四阶段：氧化磷酸化 丙酮酸 乙酰CoA CO2 NADH+H+ FADH2H2O O ATP ADP TAC循环 胞液 线粒体 丙酮酸的氧化脱羧 丙酮

2、酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA (acetyl CoA)。丙酮酸 乙酰CoA NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+ 丙酮酸脱氢酶复合体 总反应式: 丙酮酸脱氢酶复合体的组成 酶E1：丙酮酸脱羧酶E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶HSCoANAD+ 辅 酶 TPP 硫辛酸（ ) HSCoA FAD, NAD+SSL丙酮酸脱氢酶复合体E2E3E1三种酶60条肽链形成的复合体乙酰二氢硫辛酸硫辛酸乙酰转移酶硫辛酸二氢硫辛酸丙酮酸脱羧酶二氢硫辛酸脱氢酶丙酮酸乙酰CoA E1E3E2E2形成酶复合体有什么好处呢？CO2CH3OCOOCTPPCH3CHOHTPPS(C

3、H2)4COSOCH3CS(CH2)4COSHSH(CH2)4COSHFADH2FADNADNADH+H+SCoACH3CSCoAOHH乙酰二氢硫辛酸硫辛酸乙酰转移酶硫辛酸二氢硫辛酸丙酮酸脱羧酶二氢硫辛酸脱氢酶丙酮酸乙酰CoA E1E3E2E2多肽链中间产物在氨基酸臂作用下进入酶活性中心快速准确！硫辛酸(lipoic acid )的氢载体作用和酰基载体作用氧化型硫辛酸SSCCC(CH2)4COO-+2H-2H二氢硫辛酸HSHSCCC(CH2)4COO-SHSCCC(CH2)4COO-乙酰二氢硫辛酸CH3-C- SOCH3-C- SCoAOCoASHCH3-C- HOH丙酮酸脱氢酶复合体催化的反

4、应过程1. 丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP。 2. 由二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。3. 二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA, 同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2个巯基。4. 二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)使还原的二氢硫辛酰胺脱氢，同时将氢传递给FAD。5. 在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。自由基损伤理论 自由基指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。 氧自由基O2线粒体9899%ATP12%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞

5、色素单加氧酶超氧阴离子 O2-羟自由基 OH单线态氧 1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基 LO烷过氧自由基 LOO活性氧：化学性质活泼的含氧物质。 自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低 自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素

6、 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低 自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低 VitE、A、CGSH-PX CATSOD自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3. 破坏核酸及染色体 OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂自由基的神经损伤作用氧化应激可直接引起神经元DNA、神经元蛋白、脂质损害，阻碍轴突运输和信号转导。氧化应激可导致许多神经营养因子如神经生长因子和

7、睫状神经营养因子等的减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力自由基的神经损伤作用氧化应激、转录因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油 (DAG)- 蛋 白 激 酶 C 的 （PKC）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积、肌醇消耗和 Na泵活性降低。神经和 / 或血管蛋白质与非酶糖基化终末产物的结合增加。硫辛酸的药理作用特点硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂，是自由基的超级捕手，它的抗氧化能力是VC的400倍，VE的60倍，番茄红素的10倍。-硫辛酸（ALA，氧化型）在体内可以转变为二氢硫辛酸（DHLA，还原型），LA和DHL

8、A 都具有很强的抗氧化性，它们在体内协同作用，是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，被誉为“万能抗氧剂”。硫辛酸的抗氧化机制直接清除活性氧及活性氮通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。如：通过螯合Cu2+可减少其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化。再生其它内源性抗氧化剂。LA和DHLA能再生其它抗氧化剂，如VC、谷胱甘肽（GSH）、辅酶Q（泛醌）、VE等，这样机体内的抗氧化剂就形成了一个网状系统，能更好的发挥作用。增强体内抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶 （CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）和谷胱甘肽还原酶（GR）等抗氧化酶的活性。硫辛酸的神经保护功能抑制T型钙通道活性

9、降低氧化应激抑制凋亡信号活性(如抑制ASK1/Daxx信号)、激活抗凋亡信号活性(如激活PI3K/Akt或PI3K/PKG/ERK通路)显著促进神经突触生长产品简介注册商标：凡可佳通用名：硫辛酸注射液规格：6ml:0.15g适应症：糖尿病周围神经病变 引 起的感觉异常。 推荐剂量：4支/次，静脉滴注， 4周为一个疗程。有效期：2年全面抗氧化；迅速有效改善症状和体征，提高神经传导速度凡可佳简介1被誉为“万能抗氧化剂”，进入体内后，以氧化型(LA)和还原型(DHLA)两种形式共同存在，两者均具有抗氧化活性。代谢型的抗氧化剂LADHLA*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检

10、索被氧化后仍有抗氧化性被氧化后无抗氧化性硫辛酸谷胱甘肽维生素C维生素E辅酶Q10常见抗氧化剂转化后的活性对比*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索2是体内三羧酸循环的两个重要酶系丙酮酸脱氢酶系复合物和-酮戊二酸脱氢酶系复合物的辅基，可增强葡萄糖的有氧代谢，减少肝脏糖异生作用。能量代谢过程的调控因子3硫辛酸分子量为206.33，在结构上含有两个巯基，具有脂质二聚体的特殊结构，脂水兼溶，因此可以自由穿过细胞膜，透过血脑屏障。*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索凡可佳的生物学活性1清除人体内几乎所有的常见的有害的自由基*第四军医大学出版社，自

11、由基医学：2582672再生人体内的其他抗氧化剂，构建人体内的抗氧化剂循环网络*第四军医大学出版社，自由基医学：258267谷胱甘肽维生素C维生素E辅酶Q103螯合重金属离子，降低重金属离子诱导的氧化应激损伤LA/DHLA螯合铁、铜、汞、铅等重金属离子H2O2OH*第四军医大学出版社，自由基医学：258267凡可佳的药理作用凡可佳清除自由基螯合重金属离子再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化损伤改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能*、Diabetes，2000，

12、49：1006-1015*、国外医学内分泌学分册，2019,25(4):262-26437提高胰岛素的敏感性 *1增加神经营养血管的血流量 *2加快神经传导速度增加神经Na+-K+-ATP酶活性*1:沙大年，范小兵等.生物抗氧化剂-硫辛酸.中成药，2019， 21(12):655-657*2:章晓燕，刘芳等.-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌学分册。2019，25(4):262-264硫辛酸的其他作用38：脂质二聚体的特殊结构含有两个巯基可以自由的穿透细胞膜既具有脂溶性又具有水溶性分子量：206.33第四军医大学出版社，自由基医学：258267硫辛酸注射液的结构特点39水溶性脂溶性硫

13、辛酸谷胱甘肽维生素C维生素E辅酶Q10常见抗氧化剂的溶解性对比40早在20世纪60年代就开始使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变，经过近40多年的临床验证，疗效显著。*1世界抗氧化研究之父莱斯特.帕克博士在2000年发表抗氧化奇迹一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。2019年，日本厚生省将硫辛酸由药品改为食品，作为一种官方推荐的用于抗氧化的膳食补充剂。*3 Sydney试验证明静脉滴注600mg硫辛酸3周可明显改善患者症状和体征，加快神经传导速度。*21:汤春芳，刘云国等，硫辛酸的研究概况.中国生化药物杂志.2019,26(1):52-552:Ametov AS，Barinov A，Dvck PJ

14、，et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropalhy a improved with a-lipoic acid：The SYDNEY Tria1Diabetes Care2oo326：7707763:基于百度搜索全球广泛使用、验证的抗氧化剂41起效迅速，达峰浓度时间为0.51小时在肝脏代谢，经肾排泄硫辛酸注射液的药动学DPN的治疗原则基础治疗：控制血糖对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂(凡可佳)改善神经营养血管障碍改善代谢神经修复：神经修复剂（甲钴胺，腺苷钴胺） 对症治疗：改善临床症状止痛剂：镇静安定药： 抗抑郁药其他治疗仅22.3%的DPN

15、患者对其处方的药物感到满意或非常满意Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%DPN目前药物治疗满意度低C-peptide C-peptide NBF Studies ongoingProtein kinase C Protein kinase C- inhibitor NBF (ruboxistaurin) Nerve hypoxia Vasodilators NBFAbnormality Compound aim of treatment Status

16、 of RCTsPolyol pathway Aldose reductase Nerve sorbitol inhibitors Myo-inositol Myo-inositol Nerve myo-inositol EquivocalDiabetic NeuropathiesA Statement by the American Diabetes Association Oxidative stress a-Lipoic acid Oxygen free radicals Effective in RCTs Ttrials ongoing美国ADA关于DPN对因治疗RCT进展Diabet

17、es Care V31,Supp 2,Feb 2019 S255-261异常途径 药物 治疗目的 RCT状态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激 -硫辛酸 氧自由基 广泛 RCT有效（研究继续） VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在II期临床有效 （前列腺素类似物， ACEI,ARB, ）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂 神经血流 III期临床进行中神经节苷酯 神经生长因子 神经再生 无效 美国糖尿病学会关于DPN对因治疗的临床随机对照试验研究进展凡可佳的循症医学研究评价神经系统症状(疼痛、

18、烧灼感、感觉异常和麻木)积分在基线和结束时评价一份痛性问卷（the Hamburg Pain Adjective List）神经症状病变(NSS)和神经病变缺损(NDS)积分。 328 名2型糖尿病外周神经病变且有症状者100mg组600mg组1200mg组安慰剂组静脉滴注3周ALADIN I研究*:Ziegler D，Conrad F，Ulrich H，et a1Effects of treatment with the antioxidant d -lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients：a 4-month

19、 randomized controlled multicenter triaI (DEKAN Study)Diabetes Care，2019，2O(3)：369-373600mg组与安慰剂组相比成显著性差异(P0.001)-3.32.8-5.04.1-4.53.7-2.63.3p 要是比0.01或0.05小， 那么就表示：结果有显著性差异 如果将TSS下降至少30%作为治疗有效，则有效率分别为100%80%60%40%20%0100mg600mg1200mg安慰剂4,0003,0002,0001,000ALADIN研究中的不良反应发生率13.6%18.2%32.6%20.7%600mg 硫

20、辛酸静脉用药3周可以显著地改善糖尿病外周神经病变症状且没有增加不良反应的发生率ALADIN研究结论SYDNEY研究120个代谢指标稳定的糖尿病运动感觉多神经病变(DSPN)患者，同时存在症状（2级）硫辛酸组(n=60)安慰剂组(n=60)600mg静脉给药5天/周，共14次主要观察终点：TSS积分的改变次要终点：NIS（神经病变损害评分 ）neuropathy symptoms and change（NSC）问表神经传导检查定量感觉检查一项自主神经功能检查*：Ametov AS，Barinov A，Dyck PJ，et a1The sensory symptoms of diabetic pO

21、IyneurOpathy are improved with d -lipoic Acid：The SYDNEY trial Diabetes Care，2019，26(3)：770-776随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSS总分研究结果显示，随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSS总分。到第三周的时候，差别已经非常明显，第四周更是明显NIS评分改善（分）2.73.371.24.14* vs 安慰剂，p0.001显著改善NIS评分*凡可佳SYDENY研究中硫辛酸对神经缺损评分（NIS）的改善为2.73.37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P0.001）。医患双方对硫辛酸的疗效都表现出

22、极高的满意度* vs 安慰剂，p0.001由医生评定的治疗应答由患者评定的治疗应答治疗应答极好或好（%）SYDNEY研究结论静脉使用硫辛酸对阳性神经感觉症状和其他神经病变终点有着积极改善作用且不良反应较少。凡可佳循症医学研究的总结600mg硫辛酸是治疗DPN的“黄金剂量”，疗效最好、不良反应最少，甚至低于安慰剂静脉滴注给药3周以上可以明显改善患者疼痛、麻木、烧灼感等阳性症状，同时改善神经传导速度，对因治疗迄今为止唯一一个被循证医学证明具有治疗糖尿病及其并发症作用的抗氧化剂上海同济医院内分泌科研究600mgLA加入250ml生理盐水1mg甲钴胺加入100ml生理盐水2型糖尿病并发周围神经病变患者

23、40例 随机分组两组静脉滴注，每日一次，持续2周2周后进行TSS、神经传导速度等指标检测 硫辛酸组20例甲钴胺组20例*张秀珍，宋利格，李颖等。-硫辛酸对糖尿病周围神经病变的疗效。中华内分泌代谢杂志，2019，23(2):166-167治疗前后TSS总分下降分数01234567甲钴胺组硫辛酸组3.151.176.780.25静脉滴注硫辛酸后改善程度更加明显8901224364860 52.36.548.310.146.96.747.012.901224364860感觉神经正中神经传导速度硫辛酸组甲钴胺组治疗前治疗后治疗前治疗后*P0.05山东大学齐鲁医院内分泌科研究45例患者治疗两周后临床疗效

24、比较*P0.05*马驰骋，李振作，刘平丽等。-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变。临床医学，2019,28(11)：1214 甲钴胺硫辛酸0369治疗前治疗后治疗前治疗后GSH改变水平(mol/g)*(P0.05)患者静脉滴注600mg硫辛酸两周后，谷胱甘肽含量显著上升硫辛酸和甲钴铵都是治疗糖尿病神经病变的有效药物，硫辛酸对患者的治疗效果更加全面、迅速。研究结论硫辛酸与甲钴胺联用治疗DPN2型糖尿病患者60例饮食治疗，药物控制血糖，调脂、降压等综合治疗硫辛酸+甲钴胺组30例甲钴胺500g+硫辛酸600mg静脉滴注，1次/d，持续三周甲钴胺组30例甲钴胺500g静脉滴注，1次/d，持续三周研究前后

25、测试TSS评分及正中、胫、尺及腓总神经传导速度疗效判断显效有效无效自觉症状消失腱反射基本正常肌电图NCV增加5m/s或恢复正常自觉症状明显减轻腱反射未完全恢复正常肌电图NCV增加3-5m/s自觉症状无好转腱反射无改善肌电图NCV无变化治疗有效率13例15例40例2例93.3%6例14例10例66.7%治疗有效率显效有效无效总有效率显效有效无效总有效率10例20例30例*P0.05硫辛酸+甲钴胺甲钴胺神经传导速度组别nMNCV(腓总神经)SNCV(尺神经)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组3039.25.648.64.735.74.343.66.8对照组3038.74.244.56.434.83.939.15.5*与治疗前相比，*P0.05与对照组相比，P0.05硫辛酸与川芎嗪联用治疗DPN600mgLA+100mg川芎嗪加入生理盐水100mg川芎嗪加入生理盐水糖尿病周围神经病变患者50例 随机分组两组静脉滴注，每日一次，持续3周3周后进行TSS、神经传导速度等指标检测 陆亚辉。-硫辛酸联合川芎嗪治疗糖尿病周围神经病变临床观察。医学综述，2009，15(2):316-317。40.74%44.44%100%14.81%85.19%21.74%21.73%56.52%43.48%治疗有效率显效有效无效总有效率