医学课件支气管哮喘95p

1、支气管哮喘桂林医学院附院呼吸内科 支气管哮喘（bronchia asthma，简称哮喘） 是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。哮喘的本质-此“炎”非彼“炎”Inflammation非特异性变应性炎症嗜酸性粒细胞浸润为主吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗Infection特异性炎症：红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主抗生素为主的抗感染治疗【流行病学】 全球约有1.6亿患者，各国患病率1%-13%不等，我国的患病率1%-4%。全国五大城市的资料显示13-14岁学生的哮喘发病率为3%-5%。约40%的患者有家族史。 哮喘是当今世

2、界最常见的慢性疾病之一， 1994年美国国立卫生研究院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下，共有17个国家的30多位专家组成小组，制定了关于哮喘管理和预防的全球策略，并出版了一套名为全球哮喘防治创议简称“创议”（Global Initiative for Asthma-GINA）的系列丛书。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。一、病因 哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是与多基因遗传有关的疾病，同时受遗传因素和环境因素的双重影响。哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。环境因素中主要包括某些激发因素，包括吸入物如：尘螨、花粉、真菌

3、、动物毛屑、二氧化硫、氨气等各种特异和非特异性吸入物；感染、食物、药物、气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的激发因素。显微镜下的尘埃螨二、发病机制（一）免疫学炎症机制粒细胞反应：嗜中性粒细胞 嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞 活化单核细胞巨噬细胞 淋巴细胞哮喘非免疫刺激性(病毒感染、物理和化学刺激)细胞激活免疫学刺激(抗原致敏后，变应原再次刺激)肥大细胞 上皮细胞巨噬细胞 淋巴细胞嗜酸性粒细胞炎症反应呼吸道水肿 细胞浸润上皮下纤维化粘膜和血管通透性增加气道高反应性炎性介质细胞因子黏附分子气道平滑肌细胞气道上皮细胞根据变应原吸入后哮喘发生的时间可分为:速发型哮喘反应（IAR）：立即发病，15-30min

4、达高峰，2h后逐渐恢复正常。迟发型哮喘反应（LAR）：6h左右发病，持续时间长，可达数天。双相型哮喘反应（DAR）（二）气道高反应性（AHR）AHR为支气管哮喘患者的共同病理生理特征(AHR) 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR（四）神经机制 支气管受复杂的自主神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与-肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有-肾上腺素神经的反应性增加。NANC能释放舒张支

5、气管平滑肌的神经介质如血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮（NO），及收缩支气管平滑肌的介质如P物质、神经激肽，两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。病理 早期纤毛上皮细胞脱落，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。气道上皮下有肥大细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞、中性粒细胞浸润。 后期可导致平滑肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。肺组织HE染色及气道壁EOS浸润情况*对照组 哮喘4周组 哮喘6周组 治疗4周组 治疗6周组 Fig.各组大鼠肺组织HE染色图诊断哮喘 症状症状发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难喘憋 胸闷咳嗽反复发作夜间

6、加重及凌晨发作和加重运动性哮喘季节性和家族史【临床表现】哮喘的危害有多大？哮喘突然发作引起气胸、呼吸衰竭甚至危及生命生长发育障碍阻塞性肺疾患和慢性肺心病哮喘的危害有多大？误工误学影响患儿的心理发育由于哮喘和束手无策的医生而死于维也纳贝多芬1770-1827邓丽君19531995因哮喘急性发作病逝泰国哮喘症状-非特异性COPD, 心衰, 严重贫血, 其它肺疾病等COPD,心衰, 声带麻痹任何肺疾病COPD,心衰, 心绞痛, 肺癌呼吸困难喘息咳嗽胸闷二、体检 胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。寂静胸严重哮喘出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动、发绀。三、实验室和其他检查 （一）血液检查

7、（二）痰液检查 （三）动脉血气分析 (四）胸部X线检查 (五）呼吸功能检查1、通气功能检测呈阻塞性通气功能改变 第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC%）、最大呼气中期流速（MMEF）以及呼气峰值流速（PEF）均减少。2、支气管激发试验（BPT）测定气道反应性 激发剂为乙酰甲胆碱、组胺、甘露糖醇。激发试验只适用于FEV1在正常预计值的70%以上的患者。 FEV1下降20可诊断激发试验阳性3、支气管舒张试验（BDT）测定气道可逆性 常用吸入型的支气管舒张药有沙丁胺醇、特布他林等，阳性诊断标准：FEV1较用药前增加12%或以上,且其绝对值增加200ml或以上。 PEF较治疗前增加60

8、L/min或增加20 。4、PEF及其变异率测定气道通气功能变化 若24h内或昼夜（或凌晨与下午）PEF变异率20%，则符合气道可逆性改变的特点。PEF（最高） PEF（最低）PEF（最高）+ PEF（最低) /2100%(六）特异性变应原的检测1、体外检测 可检测患者的特异性IgE。2、在体试验 （1）皮肤变应原测试（2）吸入变应原测试【诊断】1反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2发作时在双肺可闻及散在弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3上述症状可经治疗或自行缓解。5症状不典型者（如无明显喘息和体征）至少应

9、有下列三项中的一项阳性：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性；昼夜PEF变异率20%。4除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽。符合14条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘支气管哮喘的分期及控制水平分级： 支气管哮喘可分为 急性发作期、非急性发作期。 1、急性发作期 指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原等刺激或治疗不当所致。 病情严重程度分级 哮喘患者的病情严重程度分级应分为三个部分治疗前哮喘病情严重程度的分级：包括新发生的 哮喘患者和既往已诊断为哮喘而长时间未应用药物治疗。见表1治疗期间（已用药）的分级：见表2哮喘急性发作的病

10、情严重程度的分级：见表3表1 正规治疗前哮喘严重度分级治疗前的临床表现症状夜间症状PEFSTEP 4重度持续STEP 3中度持续STEP 2轻度持续STEP 1间歇发作连续有症状限制日常活动每天又有症状每天需用2-激动剂发作时影响活动1 次/周但1次/天1 次/周2 次/月2 次/月30%60% - 30%80% 预计值变异率 20-30%80% 预计值变异率 20%全球哮喘防治创议(GINA 2003年)重度持续重度持续重度持续重度持续重度持续重度持续中度持续中度持续重度持续中度持续轻度持续轻度持续中度持续轻度持续间歇发作间歇发作严重度分级中度持续轻度持续间歇发作病人目前症状及肺功能原设定的

11、治疗级别表2 治疗期间（已用药）哮喘病情严重程度分级诊断标准表3 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 临床特点轻度中度重度危重气短体位讲话方式精神状态出汗呼吸频率辅助呼吸肌活动及三凹征哮鸣音脉率奇脉使用2激动剂后PEF预计值PaO2（吸空气）PaCO2SaO2（吸空气）PH步行、上楼时可平卧连续成句可有焦虑尚安静常无轻度增加常无散在，呼吸末期100次min无，80正常95 稍事活动喜坐位单词时有焦虑或烦燥有增加可有响亮、弥漫100120次可有608060mmHg45mmHg91一95 休息时端坐呼吸单字常有焦虑、烦躁大汗淋漓常30次min常有响亮、弥漫120次min常有，60或10045mmHg

12、90 不能讲话嗜睡或意识模糊胸腹矛盾运动减弱、乃到无脉率变慢不规则无，提示呼吸肌疲劳降低 2、非急性发作期（慢性持续期）无急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和（或）不同程度地出现症状，肺通气功能下降。应长期评估哮喘的控制水平 非急性发作期哮喘控制水平的分级临床特征控制(满足以下所有情况)部分控制(任何一周出现以下1种表现)未控制日间症状无(或2次/周)2次/周活动受限无任何1次任何一周出现部分控制夜间症状/憋醒无任何1次表现3项对缓解药物治疗/急救治疗的需求无(或2次/周)2次/周肺功能(PEF或FEV1)*正常80%预计值或个人最佳值急性发作无1次/年*任何一周出现1次*注：* 患者出

13、现急性发作后都必须对维持治疗方案进行分析回顾，以确保治疗方案的合理性。 * 依照定义，任何1周出现1次哮喘急性发作，表明这周的哮喘没有得到控制。 * 肺功能结果对5岁以下的儿童的可靠性差。一、左心衰竭引起的喘息样呼吸困难 鉴别诊断 二、慢性阻塞性肺疾病 三、上气道阻塞 四、变态反应性肺浸润 【并发症】 发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作和感染或并发慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病。【治疗】 目前尚无特效的治疗方法。脱离变应原二、药物治疗（一）缓解哮喘发作：支气管舒张药 此类药除主要作用为舒张支气管，也具有抗炎等某些作用。1.2受体激动剂： 为强有力支气

14、管扩张剂，是控制哮喘急性发作的首选药物。 吸入型：局部浓度高且作用迅速 药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少 全身性不良反应较少 表表5 4 吸入吸入22受体激动剂的分类受体激动剂的分类沙美特罗沙美特罗慢效慢效福莫特罗福莫特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林班布特罗班布特罗速效速效长长效效短短效效起效时间起效时间近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效2受体激动剂治疗哮喘 定量气雾吸入(MDI)方法 摘下盖子，摇晃吸入器 起立，呼气 把吸入器放在嘴前，在开用口吸气的同时，按下吸入器的顶部并继续慢慢吸气 屏气10秒或尽可能长，然后呼气使用MDI的常见错误未开盖未摇晃吸前无呼气不能同步吸后无屏气多次连续吸

15、入用鼻吸气用口含着口服型：短效：沙丁胺醇，特布他林，非诺特罗长效（包括缓释控释片）：沙美特罗；福莫特罗；特布他林缓解片注射用药： 沙丁胺醇：用于严重哮喘，其他疗法无效时使用2、黄嘌呤（茶碱）类：应用时间较长（1937年用于临床）除了舒张支气管平滑肌作用外，还有强心、利尿、扩冠、兴奋呼吸中枢和增强呼吸肌收缩力作用最近研究表明小剂量茶碱同时具有消炎和免疫调节作用：有效浓度与中毒浓度接近 强调血药浓度监测。影响血药浓度的因素多，个体差异大 强调“个体化”用药 口服药氨茶碱：主要用于轻中度发作控释型茶碱；舒氟美（广州兴华）优喘平（先灵葆雅）（Prothel）主要用于夜间哮喘和慢性哮喘的控制，不合适于急

16、性哮喘发作和危重哮喘。 静脉用药： 主要用于中重度发作注意剂量和注射速度： 静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg,注射速度不超过0.25mg/(kg.min)，静脉滴注维持量为0.6-0.8mg/kg/小时，日注射量不超过1.0g（维持血浆浓度在6-15ug/ml之间）茶碱的主要副作用为 胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降），偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。3、抗胆碱药： 以阿托品为代表的抗胆碱能药缺乏选择性，疗效差，副作用大，限制其临床应用。目前常用的是M受体阻滞剂。优点：可局部雾化，平喘作用接近或稍弱于2激动剂；疗效维持时间长；可减少痰液分泌

17、；与 2激动剂联合吸入有协同作用；副作用少。 短效：异丙托溴胺 长效：噻托溴胺（ 选择性M1、M3受体阻滞剂）（二）控制或预防哮喘发作：抗炎药1糖皮质激素 由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症，糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的药物。吸入 倍氯米松（beclomethasone，必可酮）和布地奈德（budesonide，普米克气雾剂或都保），氟替卡松，莫米松。口服剂：泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙。静脉用药：重度至严重哮喘发作时应及早应用琥珀酸氢化可的松，甲基强的松龙。表4 常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系 药 物 低剂量（ug） 中剂量（ug） 高剂量（ug） 二丙

18、酸倍氯米松 200500 5001000 1000 布地奈德 200400 400800 800 丙酸氟替卡松 100250 250500 500 吸入糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物 发病率(症状，急性发作) 生活质量 死亡率 防止肺功能下降全身循环全身性副作用(PJ Barnes, N. Eng. J. Med.1995)全身生物活性80-90%咽下10 - 20 % 在肺部沉积胃肠吸收经肝脏首过效应失活吸入皮质激素的代谢途径糖皮质激素的作用机理 抗气道变应性炎症效应；抑制气道炎症细胞的激活，阻止炎性介质的释放减少局部lgE合成和抑制lgE 有活性直接抑制肺、气道内的炎性的细胞趋化和浸润显

19、著减少道粘膜肥大细胞的数目哮喘经糖皮质激素治疗前后气道壁的病理变化治疗前(气道慢性炎症)气道上皮(E)严重受损基底膜下(BM)严重炎症反应可见各种炎症细胞哮酸性粒细胞(E0)淋巴细胞(L)肥大细胞(M)治疗效个月后(同一个病人)气道上皮(E)正常基底膜下(BM)未见炎症变化吸入型糖皮质激素期望效果副作用效应 剂 量利：弊比值吸入激素的疗效与副作用剂量效应曲线吸入皮质激素的其他副作用- 主要见于老年病人- 剂量 800 mg/天 皮肤变薄和容易挫伤 口腔鹅口疮 (2-5%病人)- 同用抗生素时更严重- 如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率 声音嘶哑(5%病人)吸入皮质激素潜在副作用 - 容易显示-

20、 最常用检测指标- 可能并无临床相关性 抑制肾上腺皮质醇释放 增加感染/结核复发的危险 - 无与吸入糖皮质激素相关的证据 糖皮质激素与2受体激动剂之间的相互作用2-受体 激素对2-受体的作用激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂支气管扩张作用Barnes Nice 2001ICSLABA吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合治疗是今后15年哮喘的最佳治疗方案。67准纳器-最先进的吸入装置低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误输出剂量稳定性好每一剂量铝箔塑封包装, 防潮性能好有准确计数装置2、LT 调节剂 通过调节LT的生

21、物活性而发挥抗炎的作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。如扎鲁司特、孟鲁司特。3、其他药物 酮替酚（ketotifen）和新一代组胺H1受体拮抗剂阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定在轻症哮喘和季节性哮喘有一定效果。三、急性发作期的治疗 急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞，纠正低氧血症，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防止并发症。1轻度 每日定时吸入糖皮质激素（200-500gBDP）。吸入短效2受体激动剂，如沙丁胺醇、特布他林。可加用口服2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片或抗胆碱药吸入三、急性发作期的治疗 2中度 吸入糖皮质激素（500-1000gBDP）。规则吸入2受体激动剂或联合吸入抗

22、胆碱药或口服长效2受体激动剂。可加用LT拮抗剂可持续雾化吸入吸入2受体激动剂（或联合吸入抗胆碱药）或口服糖皮质激素必要时氨茶碱静脉注射。三、急性发作期的治疗 3重度至危重度 持续雾化吸入2受体激动剂，或合并抗胆碱药。或静脉滴注沙丁胺醇或氨茶碱。加用口服LT拮抗剂。静注糖皮质激素。纠正酸碱平衡。氧疗。严重时可进行无创或有创机械通气。预防下呼吸道感染。四、哮喘非急性发作期的治疗 国内外许多专家推荐分级治疗方案，即哮喘长期管理阶梯治疗方案。 哮喘的治疗方案 第1步 第2步 第3步 第4步 第5步哮喘教育 环境控制按需使用速效2受体激动剂按需使用速效2受体激动剂控制哮喘的可选药物选择1种选择1种增加1

23、种以上增加1种或2种低剂量吸入ICS*低剂量ICS加长效2受体激动剂中等剂量或高剂量ICS加长效2受体激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂*中等剂量ICS或高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS加白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS加缓释茶碱注：*ICS=吸入型糖皮质激素；*白三烯调节剂=白三烯受体拮抗剂或合成抑制剂。基于哮喘临床控制的哮喘治疗为达到哮喘控制的治疗方案治疗级别123452006 GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效2 激动剂 按需使用速效2激动剂 控制治疗方案选择1种选择1种增加1种 或1种以上增加1种 或1种以上低剂量ICS低剂量ICS长效2激动剂中高剂量I

24、CS长效2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS缓释茶碱推荐首选用药方案 降级治疗 每3-6个月复核一次治疗方案，如哮喘控制已维持了至少3个月，则有可能逐步降级治疗。 升级治疗 如目前的治疗策略维持34后仍未达到哮喘控制，则考虑升级治疗。但首先应：核查病人用药技术，病人遵循用药计划的情况及周围环境控制情况（避免变应原及其它触发因素）。何时可以停药？当患者在最低剂量的控制药物下仍能维持哮喘控制，并且哮喘症状不再发作长达 1 年时，可以考虑停用哮喘控制药物。2006 GINA以上方案为基本原则 但必须个体化，联

25、合应用，以最小量、最简单的联合，副作用最少，达到最佳控制症状为原则。每3-6个月对病情进行一次评估，然后再根据病情进行调整治疗方案，或升级或降级治疗。五、免疫疗法 分为特异性、非特异性两种，又称脱敏疗法（或称减敏疗法）。有60%以上的哮喘发病与特异性变应原有关，采用特异性变应原（如螨、花粉、猫毛等）作定期反复皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使患者脱（减）敏。 季节前免疫法，对于一些季节性发作的哮喘患者（多为花粉致敏），可在发病季节前3-4个月开始治疗，除皮下注射以外，目前已发展了口服或舌下免疫疗法。 非特异性免疫疗法，如注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程。【哮喘的教育与管理】 哮喘患者的教育与管理是提高疗效，减少复发，提高患者生活质量的重要措施。六哮喘的教育和管理：对医务人员的教育（要求）：对哮喘为慢性气道炎症新概念的认识。能为患者制定长期控制哮喘的治疗方 案，并根据病情，随时调整方案。认识吸入疗法在哮喘治疗中的地位。学会和正