第1章药理总论模板

1、第1章药理总论模板Chapter 1 药理学总论绪言 一 药理学的研究对象和任务研究对象： 药物，药理学 ( Pharmacology)2药物的定义与来源定义: 用于预防、治疗和诊断疾病,安全、有效、质量可控的物质。Drug: Any substance that brings about a change in biologic function through its chemical action, alters state in the body.来源: 1. 天然药物 2.半合成药物 3.化学合成药物 4. 生物技术（基因工程）药物。毒物：较小剂量即对机体产生毒害作用，损害人体健康的

2、化学物质（任何药物剂量过大都可产生毒性作用）3药理学：研究药物与机体（病原体）相 互作用及作用规律的学科。 研究内容 药物效应动力学(pharmaco-dynamics ) 药效学 (pharmacodynamics ) 研究药物对机体（或病原体）的影响：作用、效应、 作用原理（作用机制）、不良反应等。 药物代谢动力学 ( pharmaco-kinetics ) 药动学(pharmacokinetics)研究机体对药物的影响：药物在体内的命运(the fate of drugs in the body)，包括药物的吸收、分布、生物转化、排泄及血药浓度随时间变化的规律。45桥梁科学 药理学 药学

3、 临床学科任务1、合理用药-理论基础（发挥药物疗效、防治不良反应）2、科学评价（研究开发）新药、老药3、研究基础理论（为其它生命学科提供科学依据和研究方法）4、发掘、整理、提高-祖国医药学6现代药理学研究更依赖于基础学科的前沿知识如基因工程、分子药物配体理论。药理学既是理论科学又是实践科学。根据实验的不同，药理学实验方法分为： 1) 实验药理学方法：以健康动物和正常器官、组织、细胞、受体分子、离子通道等为研究对象进行药效学和药代学的研究 2) 实验治疗学方法：以病理模型动物或组织器官为研究对象，观察药物的治疗作用 3）临床药理学方法：以健康志愿者或病人为对象研究药物的药效学和药代学。 7二、

4、药理学的发展起源：药物学建立：有机化学和实验生物学发展：综合学科分支： 8 药理学的分支学科*药理学 (pharmacology)*神经药理学 (neuropharmacology)*精神药理学（psychopharmacology） *内分泌药理学 (endocrine pharmacology) *免疫药理学 (immunopharmacology) 心血管药理学 (cardiovascular pharmacology) 生殖药理学 (reproductive pharmacology) 生化药理学 (biochemical pharmacology) 分子药理学 (molecular

5、pharmacology) 药理遗传学 (pharmacogenetics) 临床药理学 (clinical pharmacology) 9三、新药开发与研究 新药：化学结构、药品组成、药理作用不同于现有药品的药物。新药研究过程分为：临床前研究： 药物化学：药物制备工艺路线、理化性质、质控 标准 药理学：实验动物为研究对象 10 临床研究: 期临床实验：对20-30个正常成年志愿者进行初步的药理学和安全性实验 期临床实验：随机双盲对照临床实验（病例大于100例） 11 期临床实验：新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，对新药的有效性，安全性进行社会性考察 期临床实验：上市后在社会人

6、群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价（售后调研）既是上市后药物监测12 药理学课程的学习重点药理作用作用原理临床应用主要不良反应重要体内过程13 Chapter 2药物代谢动力学 Pharmacokinetics14概述 药物产生作用的前提条件： A：到达作用部位 B：在作用部位有一定的浓度 C：在作用部位维持一定的时间15处置过程 disposition药物在体内的过程是机体对药物的处置过程 药物的转运 transport 吸收 absorption 分布 distribution 排泄 excretion 药物的转化 biotransformation 代谢 metabolism

7、 16一. 药物的跨膜转运1被动转运 passive transport passive diffusion 药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓 度低的一侧进行，通过脂质或孔道的扩散性运动， 又称“下山转运”或“顺梯度转运”。17特点不耗能无饱和性同其他以被动转运方式转运的药物之间无竞争性抑制当膜两侧的药物浓度达到平衡时转运停止脂溶性强非解离型药物分子容易跨膜转运18 影响因素 浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多 药物的分子大小，分子越小，药物越易透过 膜 脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜 解离度，解离度越小，药物越易透过膜19包括：1.滤过（水溶性扩散）：药物分子借助于流体静

8、压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道由细胞膜的一侧到达另一侧。（分子量小于100-150道尔顿的水溶性药物）2.简单扩散（被动扩散）：非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。3.易化扩散：需要载体但是顺电化学差转运。 20药物解离度对被动转运的影响： 常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其溶解度的大小取决于溶液的pH值，药物的解离特性以pKa表示。PKa：即药物在50解离时的溶液pH值。各药物的pKa值是一定的。21弱酸性药物：在pH值低的环境中解离度小。易透过膜。所以：在胃中易吸收；在酸化的尿液中也易重吸收。弱碱性药物：在pH值高的

9、环境中解离度小。易透过膜。所以：在碱性的肠液中易吸收；在碱性的尿液中也易重吸收。 22100806040200pH pK=pH pHHAA23100806040200pH pK=pH pHHAABBH242 主动转运 active transport 药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。特点耗能需要有载体有特异性，转运能力有饱和性有竞争性抑制可逆浓度差转运25二 药物的体内过程DrugDrug in PlasmaDrug and /or metabolite(s) in urine, bileAbsorptionDistrib

10、utionDrug in Tissues MetabolismMetabolites in TissueElimination26吸收 Absorption 药物自体内或给药部位，经过细胞等组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。 大多数药物的吸收过程为被动转运，少数属于主动转运。 27影响吸收的因素： （1）药物的理化性质 （2）给药途径 （3）药物的剂型 （4）给药部位的状况 28（1）药物的理化性质吸收分子量，脂溶性， 极性, 29（2）给药途径口服，舌下，直肠，吸入，皮肤，皮下、肌肉、腹腔、静脉注射。吸收速度：吸入 舌下 直肠 肌肉 皮下 口服 皮肤 30胃肠道给药：最常用 首关效应，首过效应

11、（First pass effect）“首关消除”(first-pass elimination): 从胃肠道吸收入门脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环的有效药量明显减少，这种作用为首关消除。首关消除高，生物利用度则低。注射给药 呼吸道给药经皮给药31生物利用度 ( Bioavailability ) 指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量及速度，以吸收的百分率表示。 它可以反映不同药物剂型及在不同生理或病理条件下应用同一药物剂型可能产生不同的血药浓度和生物利用度。 舌下、直肠给药可在很大程度上避免

12、首关消除。 32（3）药物的剂型：固体剂型, 片剂, 胶囊剂液体剂型, 溶液剂, 注射剂外用剂型, 软膏剂, 霜剂, 滴眼剂特殊剂型, 速释, 缓释和控释制剂, 脂质体制剂（4）给药部位的状况：局部血流量供吸收的面积药物与吸收表面接触的时间332.分布 distribution药物吸收后从血循环到达机体各部位和组织的过程 大部份药物的分布属于被动转运, 少数药物属于主动转运, 使药物可较多集中于特定组织器官中而形成较高的血药浓度. 药物分布的速度和程度与药物的血药浓度及靶组织中浓度密切相关, 亦与药物的药理作用相关, 它是决定药物能否产生药理效应的关键。地高辛(digoxin)必须分布到心肌细

13、胞才能发挥其正性肌力作用。因此,如果能检测出靶组织的药物浓度, 则更能说明药物浓度和药理效应之间的相关性. 34影响分布的因素： (1)血浆蛋白结合率 (2)组织器官局部血流量： (3)药物与组织的亲和力 (4)药物的pKa和体液的pH值： (5)血脑屏障(Blood- brain-barrier, BBB)；胎盘屏障( placental barrier)35 药物吸收入血后首先与血浆蛋白结合成结合型药物，未被结合的称游离型药物结合型药物的特点： 可逆性结合,特异性低,有竞争性抑制现象 暂时失去药理活性 使药物的作用时间延长，不易穿透毛细血 管壁，血脑屏障及肾小球滤膜 不影响主动转运，但不能

14、进行被动转运363. 转化和代谢 bio-transformation & metabolism 药物在机体的影响下，可以发生化学结构上的变化，即药物的转化或称生物转化，又称药物的代谢。37 氧化，还原，水解： 药物在酶的催化下进行氧化，还原，水解。 药物经过这一步后，其药理学活性可能发生变化：激活或失活或发生强度的变化。转化酶： 专一性酶： 非专一性酶:38肝药酶：微粒体中的多种酶+辅酶II（NADPH2) ：氧化 还原酶系统-药物的生物转化。细胞色素P-450 (cytochrome P-450)：是主要的氧化酶（与 CO结合吸收光谱峰在 450nm处，铁原卟啉）人类P-450可分为4个家

15、族，即CYP14，共有20多种同功酶。CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要药物代谢有关。肝药酶的特点：作用的特异性强个体差异大(先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等)受外源性物质的影响大肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松（对可的松、 地高辛）肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、氯霉素、保泰松（对苯妥英）。39 结合： 进入体内的原形药物或经转化的药物，可以与体内的某些物质结合。 方式：乙酰化，甲基化等。 使药物的水溶性增加，极性增加，有利于排出体外或灭活即药理活性的消失或减弱。40影响转化的因素： 酶的诱导剂 遗传的多型性（多态性

16、） 疾病因素 年龄、性别 药物的相互作用41 excretion 指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 肾排泄：胆汁排泄：其他途径：42 三. 药物代谢动力学的一些基本概念 研究药物在体内转运，转化的规律， 研究药物的时量关系，消除速率等。 431. 时量曲线 Time-concentration Curve药物在血浆的浓度随时间推移而发生的变化，这种变化以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图，称时量曲线。 44时量曲线452.药物的转运速率及速率常数 被动转运 K表示药物的脂/水分布系数 S表示药物与膜的接触面积 D表示药物在膜中的扩散速率常数 X表示膜的厚度46由

17、于K、D、S、X均为常数，故可用k代之，（ChCl)即C，则定比转运，一级动力学47 主动转运 Vmax表示转运的理论最大速率Km表示米氏常数，即转运速率为理论上 最大速率一半时的药物浓度C表示药物浓度48当KmC时，令则定比转运，一级动力学49一级消除动力学(first order kinetics)： 特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物等比消除。大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除 特点：(a)进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱 和，体内药物按恒定比例消除(b)药物的t 1/2恒定()，不受血药浓度或给药 途径影响，一次用药约5个半衰期(t 1

18、/2)体内药量消 除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔一个t 1/2用 药一次，经5个t 1/2可达稳态血药浓度(Css)(c)增加剂量并不能缩短达到Css的时间。50当CKm时，则定量转运，零级动力学51零级消除动力学(zero order kinetics)： 特点:(a) 药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。(b)血浆药物的t1/2随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。(c)增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中毒。52药物一室模型二室模型药物中央室 周边室吸收消除吸收消除一房室模型

19、，血药浓度衰减速率一致，时量曲线为一直线 二房室模型, 药物的血药浓度衰减因分布代谢排泄方式的速率不同，呈现特殊的时量曲线-双曲线3. 房室概念和房室模型53544. 药代动力学参数 用药后，进入血液循环的药物，由于分布，代谢和排泄过程可使血浆中药物浓度衰减 分布 被动转运 消除的方式 : 代谢 排泄 主动转运 55峰浓度(peak concentration, Cmax) 指给药后, 最高血药浓度. 峰时间(peak time, Tmax) 系指给药后, 达到最高血药浓度的时间. 它们可根据时量曲线估算或直接采用实测值. 56时量曲线下面积 AUCarea under the time-co

20、ncentration curve反应体内总药量，单位为每小时 g (ng) /ml通常采用梯形法计算TimePlasma Concentration of Drug57生物利用度 ( Bioavailability )指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量及速度，以吸收的百分率表示生物利用度AUCiv/AUCpo100%利用度58影响生物利用度的因素首关效应药物的解离度化学不稳定性药物的配方肝脏其他组织口服iv59表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd ) 指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论

21、上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示. 如70kg的人:Vd 为4L左右=分布于血浆；10-20L左右=细胞外液； 42L左右=细胞内外液；100L=特定组织储存)60Volume of Distribution (Vd)Vd = volume of distribution Q = total amount of drug in body (dose) Cp = plasma concentration61药物的半衰期 half-life time ，t1/2血浆中药物浓度下降一半所需的时间；按一级动力学， t1/2按零级动力学， t1/20/Vmax62稳态63清除率 (clearance, CL) 单位时间内有多少分布容积中的药物被清除, 其单位为ml/min表示. 因此, 清除率表示药物从血中清除的速率, 不表示被清除的药物量. 计算公式为:CL=Vdk.总清除率