第七章注射剂与眼药剂

1、第七章注射剂与眼药剂第一节 概 述 药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。1.注射液 2.注射用浓溶液 3.注射用无菌粉末B 分 类A定 义P209P210优点： 1.药效迅速、剂量准确、作用可靠 2.适用于不宜口服的药物 3.适用于不宜口服的病人 4.产生局部、定位作用不足： 1.使用不方便、注射疼痛 2.易交叉污染、安全性差 3.制备过程复杂、质量要求高、成本高C特 点概 述P210概 述D注射剂的给药途径1.皮内注射部位：前臂，表皮与真皮之间 量 ：0.2ml 用途：皮试、诊断P210D注射剂的给药途径2.皮下注射部位：上臂外侧，真

2、皮与肌肉 之间的松软组织 量 ：12ml 注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注概 述P210概 述D注射剂的给药途径3.肌肉注射3.肌肉注射5.脊椎腔注射4.静脉注射部位：臀肌、上臂三角肌 量 ：15ml P209E质量要求概 述无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原：注射剂的重要质量标准。澄明度：不得有肉眼看见的浑浊或异物。渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近。pH：血液相等或接近（血液pH约为）。稳定性：必要的物理化学稳定性。安全性降压要求(三无两性两压一pH)P212-213第二节 注射用溶剂注射用水注射用油其他注射用非水溶剂常用的注射用溶剂P213 纯化水为原水经电渗析法、离子交换法、反

3、渗 透法等制得的供药用的水 注射用水为纯化水经蒸馏所得的无热原水 (配制注射剂)； 灭菌注射用水 (注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)； 注射用水P213 植物油：麻油、茶油、花生油、玉米 油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻 油及桃仁油等。 油酸乙酯 苯甲酸苄酯注射用油P2131.乙醇 2.丙二醇3.聚乙二醇 4.甘油5.二甲基乙酰胺其他非水溶剂乙醇的分子结构式丙二醇的分子结构式P214注射剂的主要附加剂附加剂的主要作用 :(1)缓冲剂：增加药物的理化稳定性； (2)增溶剂、润湿剂或乳化剂：增加主药的溶解度； (3)抑菌剂：抑制微生物生长； (4)抗氧剂、螯合剂：防止氧化；(5)助悬剂：延长疗

4、效。P214-215抗氧剂:抗氧措施-加抗氧剂 ,加金属螯合剂 ,通入惰性气体 ,调节pH值。 抑菌剂:苯甲醇（13%）、三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金类（0.1%）注射剂的主要附加剂P215注射剂的主要附加剂局部止痛剂:三氯叔丁（0.30.5%）、盐酸普鲁卡因、0.25%利多卡因（0.52%）pH调节剂:一般注射液pH ：49等渗调节剂:氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐第三节 热 原 注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称热原。1.水溶性 2.耐热性 3.过滤性 4.不挥发性 5.其他B性 质A定 义P216D去除方法1.高温法 2.酸碱法 3.吸附法4.离子交换 5.凝胶过滤法6.反渗透法

5、 7.超滤法 8.其他方法污染途径C热 原1.注射用水 2.原辅料； 3.容器、用具管道与设备；4.制备过程与生产环境； 5.输液器具。P217 第四节 注射用水的制备原水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机 热贮存器80。C注射用水 原水的处理 制药用水的原水通常为饮用水，即天然水经净化处理所得的水。P218目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶 性盐类、微生物及热原。 方法：吸附过滤法、离子交换法、电渗析法、反渗透法、蒸馏法。原水处理P218第五节 注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程注射剂一般生产过程包

6、括：原辅料的准备、容器的处理、配液、过滤、灌封、灭菌、质量检查、印字、包装等步骤。 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。P223注射剂生产工艺流程图安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检 半成品质检印包质 检 成品质检 自来水原水处理蒸馏纯水注射用水二、注射剂原辅料的制备计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 P224三、注射剂的容器与处理 1.注射器的容器 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂

7、使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。P2242.安瓿的质量要求应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。三、注射剂的容器与处理P2243.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑P2255.安瓿的洗涤一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5

8、%的醋酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。6.安瓿的干燥和灭菌 h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。P226四、溶液型注射液的制备1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法浓配法：配制药物浓溶液过滤 稀释稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液过滤2.过滤3.灌封P2274.注射液的灭菌与检漏 注射剂的灭菌 凡能耐热的产品，宜采用11530

9、min灭菌。 检漏灭菌检漏两用灭菌器：灭菌完毕冷水淋洗安瓿抽气吸入颜料溶液至盖过安瓿关闭色水阀放开气阀抽回色水。灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。P229（1）澄明度检查白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。国产BY-1型澄明度检测仪5.质量检查P229（2） 热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之

10、间的凝集反应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代家兔的热原试验法。因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。P229（3） 无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看中国药典。（4）降压物质检查有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质以猫为实验动物（5）其他检查pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等P230Vc注射液 【处方】 维生素C 104g (主药) EDTA-2Na g (络合剂)

11、 g (pH调节剂) g (抗氧剂) 注射用水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亚硫酸钠维生素C碳酸氢钠(pH6.0-6.2)注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100, 15min流动蒸气灭菌。6.注射剂处方与制备工艺分析P231注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A) 等。 1、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得)。 2、质量要求：粉末无异物，配制后澄明

12、度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。第六节 注射用无菌粉末P235一、注射用无菌分装产品将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。测定物料的理化性质： 1.热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。 2.临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。 3.粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。 4.粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。P235注射用无菌分装产品的生产工

13、艺 1、原材料的准备 安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。 2、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。P2363、灭菌和异物检查对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。异物检查一般在传送带上，用目检视。 4、印字包装：已实现机械化 P237二、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后

14、在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。P237冷冻干燥的优点：可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；产品剂量准确，外观优良。缺点：溶剂不能随意选择；设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。P238-239四、冻干无菌粉末处方分析及制备注射用辅酶A (coenzyme A) 【处方】 辅酶A 56.1单位 (主

15、药) 水解明胶 5mg (填充剂) 甘露醇 10mg (填充剂) 葡萄糖酸钙 1mg (填充剂) mg (稳定剂) 【制备】原、辅料溶于注射用水无菌过滤分装冻干、封品漏气检查。第七节 输液剂概述：输液是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。不含防腐剂或抑菌剂。P243二、输液的分类与质量要求(1)分类：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液渗透压输液：如右旋糖酐注射液等治疗性输液：如莫西沙星注射液等 (2)质量要求：与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物

16、质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项P244三、输液的制备(一)输液的制备工艺流程(二)输液容器的准备 1、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等 2、附件的处理 橡胶塞的质量要求： 富有弹性及柔软性； 能耐多次穿刺而无碎屑脱落； 具有耐溶性； 耐高温灭菌； 化学性质稳定； 对药物或附加剂作用应达最低限度； 无毒性，无溶血作用。处理方式：酸碱法处理水洗pH呈中性纯水煮沸30分钟注射用水洗净。P249（三）质量控制及稳定性评价澄明度热原无菌稳定性评价酸碱度和含量测定P250四.输液存在的问题及解决方法1、染菌外观：霉团、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染

17、、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 2、热原反应 输液器和输液管道3、澄明度与微粒问题微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置 P252澄明度与微粒的问题1. 异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。2. 微粒产生的原因及解决办法 (1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好 (3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。P252六、输液举例葡萄糖注射液(glucose injection)【处方】注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml【制法】 按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成5060%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反