甲强龙在慢阻肺中应用

1、甲强龙在慢阻肺中应用哮喘和 COPD的主要区别哮喘COPD气道阻塞多变，可逆进行性加重，不可逆痰液中有嗜酸性粒细胞肥大细胞CD4 淋巴细胞巨噬细胞中性粒细胞CD8淋巴细胞巨噬细胞细支气管粘液细胞上皮脱落组织化生过度增生细胞因子IL4 IL5- IL13 - IL4 (没有 IL5)炎症细胞所有气道均有周围气道炎症影响支气管反应性增加 +纤维化 +支气管反应性增加 +纤维化 +病理解剖学实质细胞完好没有肺气肿 渗出性+粘液实质细胞破坏肺气肿大量粘液对激素的反应+COPD定义COPD 包含多种肺部病理过程如慢性呼吸困难，慢性支气管炎，肺气肿 这些病变均有气流受限，呈进行性，病程为慢性但多为不可逆多

2、种原因导致粘液形成细胞过度增生(组织化生和过度增生)导致粘液过度巨噬细胞和中性粒细胞浸润气道并释放IL4 (无IL5), TNF, 氧自由基细胞因子和酶的产生导致肺组织进行性不可逆纤维化，并导致肺实质破坏GOLD 2002COPD负担在美国，COPD是仅次于心脏疾病，肿瘤，脑血管疾病的第4位致死性疾病在很多国家COPD发病率仍呈增长趋势，尤其是在吸烟人群仍呈增长趋势的国家。吸烟已成为COPD的主要原因。在40岁以上有吸烟史(10包/年) 的人群中 - 11.2%的人可诊断为轻度COPD- 12.4 %的人可诊断为中度COPD- 7 %的人可诊断为重度COPD小气道纤维化和狭窄小气道炎症肺实质和

3、肺泡附着处破坏气流受限由于肺泡的破坏，肺弹性回缩力丧失哮喘和COPD的主要区别诊断诊断可根据有危险因素接触史，存在不可逆性的气流受限，伴或不伴相应症状。肺功能测定是诊断的金标准下列病人应进行血气分析检测 : - FEV1 预期值的40% - 呼衰体征 - 心衰体征FVC : 用力呼气肺活量 : 尽力尽快所能呼出的最大容量FEV 1 (FEV1) : 1秒钟用力呼气量FEV 1 / FVC : 1秒钟用力呼气量占总用力呼气肺活量的比值肺功能测定的重要性如果 FEV 1 / FVC 降低 (气道有阻塞)使用支气管扩张剂进行气道阻塞可逆性试验如果FEV 1改善小于12 %COPDFEV 1正常或改善

4、超过20哮喘COPD处理 缓解期 COPD处理戒烟 (A类证据)2. 接种疫苗 (A类证据) - 流感疫苗 - 肺炎球菌 - Bronchovaxon缓解期 COPD处理4. 长效抗胆碱能药物 (A类证据)3. 长效 2-受体激动剂 (A类证据) - 奥克斯 - 施立稳 - Foradil - Spiriva5. 茶碱 (A类证据)6. 复合制剂 (A类证据) - 舒利迭 - 信必可缓解期 COPD处理 - Lysomucil 稀释痰液抗氧化作用抗炎作用?9. 呼吸功能锻炼 (A类证据)7. 吸入糖皮质激素 (B类证据)- 辅舒酮- 普米克仅适用于 :-对皮质激素有证实的肺功能测定良好反应-

5、FEV1 50%-反复急性加重需要口服糖皮质激素8. 粘液溶解药缓解期COPD处理11. 氧疗 (A类证据)已证实每天给氧15小时以上可明显提高呼吸衰竭病人的生存率COPD处理 COPD 急性加重期处理12. 口服糖皮质激素 - 甲强龙短程疗法32 mg 4 天 然后16 mg 4天 然后 8 mg 4天 然后 4 mg 4天晨间单剂给药经典美国方案疗程10天的短程治疗 (剂量: 32 - 48 mg/天)， 其对下丘脑垂体肾上腺轴没有抑制作用，可立即停药晨间单剂给药经典欧洲方案替代方案症状控制不理想的COPD病人是否需要使用甲强龙？使用支气管扩张剂症状控制不佳（中度或重度）病人，甲强龙可能会

6、使病人获益，如何识别这些患者?在长期使用前可行甲强龙口服“试验”以了解激素反应性治疗方法 : 每天32 mg 甲强龙， 共15天在治疗2周结束，测定FEV1，对FEV1改善15%（仅为患者中的10%）的病例进行正规长程甲强龙治疗 然后，甲强龙剂量快速减半使用 (16 mg)，再较快地减量至最小有效量维持然后，尽早改为间日治疗全身糖皮质激素对慢性阻塞性肺病急性加重期病人的疗效 Niewoehner 1999, 新英格兰医学杂志- 340 : 1941-1947.80例住院病人 : 糖皮质激素使用8周80例住院病人 :糖皮质激素使用2 周111例住院病人 : 安慰剂甲强龙 125 mg静注 / 6

7、小时，连用 3天 强的松龙 60 mg 第4-7 天 40 mg 第8-11天 20 mg 第12-15天 第12-43天10 mg 第44-50天05 mg 第51-57天 2 周 8 周强的松龙 不能立即起效受肝功能影响 与肺受体亲和力低盐皮质激素效能较强 (2)甲强龙48 mg 第4-7天 32 mg第8-11天 16 mg第12- 15天 第12-43天 8 mg 第44-50天 4 mg 第51-57天全身糖皮质激素对慢性阻塞性肺病急性加重期病人的疗效 Niewoehner 1999, 新英格兰医学杂志- 340 : 1941-1947.结果:- 糖皮质激素显著降低治疗失败率第 30

8、 天时 (23 和 33 p=0.04)第 90 天时 (37 和 48 p=0.04)在6个月时，两组无明显差异- 使用激素治疗两周的治疗失败率与使用激素治疗8周的治疗失败率相似: 2周 = 8 周 - 糖皮质激素 : 缩短住院时间1.2 天 糖皮质激素 : FEV1 快速改善，病人入选第一天就有明显改善 糖皮质激素 :需要治疗的高血糖增加 (24例病人中有16例病人为糖尿病6/24患者)双盲安慰剂对照随机研究主要终点指标=治疗失败(死亡,需要行气管插管，机械通气，再次住院治疗，加用药物进行强化治疗)皮质激素治疗COPD急性加重期 : 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002

9、: Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536目的 :为确定全身使用皮质激素是否有利于控制COPD急性加重期患者病情方法:MEDLINE 和Cochrane图书馆对该领域随机、安慰剂对照临床研究的回顾研究分为一些三种级别: 好：（组间匹配，随访率80，疗效项目齐全，采用盲法评估、分析好、有 意向性数据资料) 一般： . 差：(组间不匹配，测定方法不可靠，缺乏意象性治疗数据，可比性权重不恰当）共同的疗效判断准则 : 比较治疗组和安慰剂组间肺功能差异 (FEV 1)皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 20

10、02 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536COPD的主要特性是气流受限。因炎症导致支气管肺部阻力增加。支气管肺部阻力可通过肺功能进行测量，以进行诊断，量化，评价治疗效果。FVC : 用力肺活量 : 尽力尽快呼出的最大气体量。FEV 1 :1秒钟用力呼气量。COPD病人，FEV 1 以及 FEV 1 / FVC均下降。甲强龙疗效可由任一位临床医生通过肺功能测定仪来判断: 改善 = FEV 1 增加以及 FEV 1 / FVC增加。 检索的相关文献 :- 26 篇符合检索条件- 2 篇临床研究摘要，随后没有相关报道- 1 篇荟萃分析(对7

11、项研究)排除的研究 :- 剔除荟萃分析 (结果重复)-剔除8 项使用吸入皮质激素的研究- 4 项研究针对缓解期COPD进行的研究- 4项研究没有安慰剂对照的研究- 1项研究研究协议中未对结果进行描述 - 1项研究是入选研究的子研究- 2项研究与呼吸系疾病无关- 2项研究“好”- 2项研究“良”- 4项研究“差”皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536在8篇完全符合标准的研究中，5 篇发现激素使用后FEV 1 ( 20 %)显著改善皮质激素治疗COPD

12、急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536Albert 1980 : IV MP 0.5 mg / kg (40 mg IV) / 6 hours for 3 days44 inpatients / rated fair / positive results : FEV 1 , more steroid patients had a greater improvement in FEV 1 ( 40 %) Albert 1980 : 静注甲强龙 0.5 mg / kg (

13、80 kg体重病人使用 40 mg静注) / 6 小时，3天。44例住院病人（符合评分“好”）的临床试验结果 : FEV 1 改善, 激素使用病人FEV 1改变更为明显 ( 40 %) 。Bullard 1996 :甲强龙静注 : 20 mg / 4小时，连用4天，然后 口服甲强龙32 mg，4天。 113急诊病人（评分为“良” ）的临床试验结果： FEV 1改善更为明显 , 缩短病人住院时间在8篇完全符合标准的研究中，5 篇发现激素使用后FEV 1 ( 20 %)显著改善皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of In

14、ternal Medicine, 162 : 2527-2536Emerman 1989 : Single dose MP IV : 100 mg96 emergency patients / rated poor / no results FEV 1 Mean observation period : 4,4 hours (!)Emerman 1989 : 单剂甲强龙静注: 100 mg96例急诊病人（评价为“差”）研究结果：未报道 FEV 1 结果平均观察时间为 : 4,4 小时 (!)Rostom 1994 : (摘要)- 甲强龙静注 : 40 mg / 6小时， 3天；然后口服甲强龙

15、(逐渐减量共用16天)24例住院病人 （评分为“良”）研究结果：未报道 FEV 1 结果样本量小，难以判断FEV 1 间的差别。 Wood-Baker 1998 : (摘要)- 口服甲强龙125 mg ， 3天；然后32 mg，7天；16 mg，7天；47例病人 （评分为“差”）研究结果：未报道 FEV 1 结果，由于违背研究协议的病例过多，该研究意义不大。在8篇完全符合标准的研究中，5 篇发现激素使用后FEV 1 ( 20 %)显著改善。皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine,

16、162 : 2527-2536Niewoehner 1999 : 3 days IV MP : 125 mg/6h 60 mg Pred (d4-d7) - 40 mg Pred (d8-d11) - 20 mg Pred (d12271 inpatients / rated good / positive results : decreased treatment failure, decreased initial hospitalization, FEV 1 Davies 1999 :- 14 days oral prednisolone : 30 mg56 inpatients / r

17、ated good / positive results : faster improvement in FEV 1 , shorter hospitalizationThomson 1996 :- 3 days 60 mg oral prednisone - 3 days 40 mg - 3 days 20 mg27 outpatients / rated fair / positive results : faster improvement in FEV 1 , no failure in corticosteroid group, but small studyNiewoehner 1

18、999 : - 静注甲强龙3天 : 125 mg / 6小时，然后给于甲强龙 48 mg (第4-7天) - 32 mg (第8-11天)，16 mg(第12天) - 8 mg - 4 mg271 例住院病人（符合评价为“好”）的研究结果为：降低治疗失败率，缩短住院时间，改善病人FEV 1 Davies 1999 :- 口服甲强龙24 mg， 14 天。56例住院病人（符合评价为“好”）的研究结果为: FEV 1快速改善，缩短住院时间。Thomson 1996 :- 口服甲强龙48 mg 3 天，32 mg 3 天，16 mg3天。27例门诊病人（符合评价为“一般”）的研究结果为: FEV 1

19、快速改善，激素治疗组无一例病人发生治疗失败，但本研究样本量小。结论 / 评论皮质激素治疗COPD急性加重期: 系统性回顾Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536激素治疗的理想剂量和疗程尚不清楚大剂量和小剂量激素病人获益相似8周疗程并不比2周疗程更优越10天疗程优于3天疗程5天内多可见疗效没有证据表明静脉给药优于口服给药皮质激素全身使用可使COPD病人获益研究目的 : 强的松在经急诊室处理出院后，减少COPD急性加重再发的疗效。 (加拿大)慢性阻塞性肺病病人急诊处理后，门诊口服强的松预防急性加重

20、疗效研究Aaron S.D. et al. 2003 - New England Journal of Medicine 348 : 2618-2625排除标准 : 住院病人，在急诊室或入选前30天内已经使用过皮质激素的病人，以及有哮喘，肺炎，心衰，严重糖尿病，肾衰以及非吸烟病人。病人 : - 74 例病人每天使用40mg强的松（加抗菌药物以及支气管扩张剂）- 73例病人使用安慰剂10天。主要终点指标 : 首次住院后，30天内COPD急性加重再发情况。结果 : 皮质激素治疗组在30天内的总复发率低于安慰剂组 (两组分别为27 % 和 43 % p = 0,05)。治疗10天后，皮质激素使用组病人FEV1有显著改善 (与基线水平相比，升高34 % ，安慰剂组升高15 % p = 0,007)。治疗10天后，皮质激素使用组病人呼吸困难显著获得改善