理学第3章药物代谢动力学

1、理学第3章药物代谢动力学跨膜转运的方式主要有：被动转运、主动转运、膜动转运被动转运：药物分子只能从浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，转运速度与药物脂溶度成正比, 包括简单扩散、滤过、易化扩散 第一节 药物转运（1）单纯扩散 （simple diffusion，passive diffusion）1. 单纯扩散是脂溶性物质直接溶于脂质通过细胞膜2. 特点 * 转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比* 顺浓度差，不耗能。* 转运速度与浓度差成正比* 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关3离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子 极性高，

2、亲水，不溶于脂，不通过3. 药物理解度的影响 多数药物是弱有机酸或弱有机机碱，药物的理解度对单纯扩散影响很大 * 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散 * 非离解型药物的多少，取决于药物的解离常数Ka和体液的pH 酸性药：Ka = H+ A- /HA pKa = pH + log HA / A- 碱性药：Ka = H+ A- /HA pKa = pH + log BH / B 根据值和环境的值之差，可算出单纯扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的多少 4酸性药物和碱性药物的解离特点弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物在碱性环境中

3、不易解离，在酸性环境中易解离。酸性药物pka 越低，酸性越强。碱性药物pka 越高，碱性越强。在生理pH变化范围内，弱酸性或弱碱性药物大多数呈非离解型，被动扩散较快。pka的弱酸药及pka 7-10的弱碱药受ph的影响较大。强酸、强碱、极性强的药物全部解离，不易透过生物膜，难于吸收。（2）滤过（filtration）1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响如：肾小球的滤过（3）易化扩散（facilitated diffusion ）1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运2. 特点：*需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能（二）主动转运 （acti

4、ve transport）1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等2. 特点： *逆浓度梯度，耗能*特异性（选择性）*饱和性*竞争性（三）膜动转运（cytosis） 1. 胞饮: 某些液态蛋白质或大分子物质,可通过生物膜的内陷形成小泡吞噬进入细胞内 2. 胞吐: 胞裂外排，某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外。如:腺体分泌或递质释放（三）入胞和出胞出胞:指细胞把成块的内容物由细胞内排出的过程。入胞:指细胞外的大分子物质或团块进入细胞的过程，包括吞噬和吞饮。细胞几种主要跨膜转运比较第二节 药物的体内过程（一）吸收 (Absorption)1. 概念：从给药部位进

5、入血液循环,受给药途径、药物理化性质、吸收环境等影响2. 分类：(1) 口服给药 (Oral ingestion)通过被动转运，分子量越小、脂溶性越大，非解离型比值越大越易吸收*吸收部位主要在小肠*停留时间长，经绒毛吸收面积大*毛细血管壁孔道大，血流丰富*PH5-8，对药物解离影响小，弱酸弱碱要均易溶解吸收（2）舌下给药 颊粘膜（3）直肠给药 直肠粘膜首过消除：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物经过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活而进入体循环的药量减少，药效降低，例口服硝酸甘油有明显首过作用的有：利多卡因、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌替啶、异丙肾、普萊洛尔、可乐定等（二）注射给药 静

6、脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)* 简单扩散过滤，吸收快而全* 毛细血管壁孔，大多水溶性药可滤过（三）呼吸道给药 * 气体和小分子脂溶性、挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 *肺泡表面积大（100-200m2），肺泡吸收5 m左右微粒，小支气管沉积 10 m左右微粒 *血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )鼻咽部 喷雾剂（四）经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂 给

7、药方式与血药浓度的关系 三、药物的分布和影响因素分布：药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程影响因素1 与血浆蛋白结合2 局部器官血流量：肝、肾、脑、心血流丰富，流量大。 药物在体内的再分布：静注硫喷妥钠后，因脂溶性高，首先分布到富含内脂质的脑组织，迅速起全麻作用，随后药物从脑向脂肪组织转移，麻醉作用很快消失。3 组织的亲和力 碘集中到甲状腺，钙沉积到骨骼，四环素沉积在骨 骼中4 体液的pH值和药物的理化性质 抢救巴比妥类药物中毒：口服NaHCO3，使血浆和尿液碱化，促进巴比妥类若酸性由脑向血浆转运，可使肾小管重吸收减少，加速药物自尿中排出。5 体内屏障 血-脑屏障：血-脑、血-

8、脑脊液、脑脊液-脑，脑膜炎时通透性增加，磺胺嘧啶可进入脑脊液，用于治疗。 胎盘屏障：脂溶性高的药物如巴比妥可进入，脂溶性低、解离型或大分子药物不易通过胎盘屏障。二、分布(distribution)与血浆蛋白结合 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%再分布胞内外分布 弱酸性药物在较碱的细胞外液解离较多，易从细胞内向细胞外转运，弱碱性药物相反，在细胞内浓度高口服碳酸氢钠碱化尿液，促进巴比妥类弱酸性药物由组织向血浆转运，减少肾小管重吸收，加速尿液排出，防止中毒。 血药浓度过高，游离型药物增多，引起中毒 与血浆蛋白结合率很高的药物合用，磺胺类竞争置换甲苯磺啶脲

9、，使甲苯磺啶脲有力药物赠多，诱发低血糖抢救巴比妥类药物中毒：口服NaHCO3，使血浆和尿液碱化，促进巴比妥类若酸性由脑向血浆转运，可使肾小管重吸收减少，加速药物自尿中排出。三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism） 定义：药物在体内发生的结构变化 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加，人体的结合剂如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰化或甲基化部位：肝脏 微粒体代谢药物酶：分特异性酶和非特异性酶，特异性酶：对特定的化学基团进行代谢，分别存在于肝、

10、肾、肠等组织或血浆中，如线粒体中的单胺氧化酶血浆中的脂解酶活性与遗传因素有关。非特异性酶：存在于肝脏的一种多功能氧化还原系统，特异性低，对300多种酶均可代谢，有称为药酶。药酶以细胞色素P450为主体，以辅酶、黄素蛋白及细胞色素B5组成琏式偶联的酶系统，其氧化反应是临床众多药物从体内排泄的限速环节。主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）是由20多种具有不同基质特异性的同工酶组成，它们与药物代谢有关：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP3A,其中CYP3A代谢的药物最多， P450具有基因多态性，其等位基因的差异对药物代谢的影响

11、已被证实。临床意义通过生物转化，使药理活性改变，发生活化或灭活肝药酶诱导剂：有些药物使肝药酶合成加速或降解减慢。 如乙醇、苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等 孕妇产前两周服用苯巴比妥预防新生儿脑核性黄疸 肝药酶抑制剂：有些药物使肝药酶合成减慢或降解加速。 如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松 氯霉素与苯妥英合用，使苯妥英在肝脏的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至引起毒性反应。 四、排泄(excretion) 肾脏 肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 弱酸弱碱药物分别通过两种非特异性转运过程，从近曲小管分泌排出。例丙磺舒郁青霉素合用时，丙磺舒的转运较慢，可抑制青霉素的分泌，提高青霉素的血

12、浓度。 碱化尿液的作用：弱酸性药物在碱性尿液中的解离型增加，脂溶性减少不易被肾小管重吸收，排泄加快。 胆汁排泄 肝肠循环 乳腺分泌 碱性药物易从乳汁排出，哺乳期妇女用药慎重 其他 第三节 药动学基本概念血药浓度-时间曲线：血药浓度为纵坐标，时间为横坐标绘制的曲线非血管途径给药可分为3期：潜伏期、持续期、残留期 潜伏期：用药后到出现疗效的一段时间，反映药物的吸收和分布，静注无潜伏期药峰浓度：用药能达到的最高浓度 药峰时间：用药后达到最高浓度的时间，长短与吸收和分布有关残留期：体内药物以江到有效浓度以下，但还未从体内完全消除时-效曲线：以效应为纵坐标，时间为横坐标绘制的曲线。体内药量随时间变化药时

13、关系与药时曲线 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积(AUC)给药途径与药-时曲线生物利用度：药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种度量影响因素：人体和生理因素绝对生物利用度F=口服等量药物AUC 100%静注等量药物AUC 相对生物利用度F=受试药AUC 100%标准药AUC表观分布容积表观分布容积（Vd） 定义：当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值 Vd = 意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高 Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高， Vd越小，反之 Vd在0.3-0.4 L/kg，表明药物主要在细胞内

14、分布； Vd在0.14-0.29 L/kg，表明药物主要在细胞外分布， Vd接近0.6 L/kg，表明药物主要在细胞内外分布AC0第四节 消除动力学一级动力学：是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比。即单位时间内转运或消除某恒定比例的药物。 多数药物在体内的转运或消除属一级动力学半衰期t1/2:血药浓度降低一半所需的时间零级动力学：单位时间内吸收和消除相等量的药物又称恒量吸收，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。清除率清除率：单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被消除，单位为mlmin-1 kg血浆清除率：肾清除率和肝清除率等总合 CL=CL肾脏

15、CL肝脏CL其它;计算公式： CL = FD/AUC三、房室模型1. 概念：视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见。2.分类：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分房室模型3 分布相与消除相1

16、）分布相（） 给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后分布到周边室，同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。该时相与分布有关故称为分布相。2）消除相 （ ） 分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除，周边室的药物浓度按动态平衡规律，随同血药浓度按比例降低，因而该段近于直线，称为消除相，属一级动力学消除五、体内药物的药量-时间关系1. 概念： 一次给药： 峰浓度（Cmax）：一次给药后的最高浓度，此时吸收和消除达平衡。达峰时间（Tmax）：给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs。曲线下面积（AUC）: 药-时曲线下所覆盖的面积，其单位为：ngh/mL

17、，反映药物体内总量 药时关系与药时曲线 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积(AUC)单次给药的药-时曲线多次给药和给药方案 多次给药 稳态血药浓度 (steady-state concentration)：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。Css1/2FD/Vd F：生物利用度 D：剂量 Vd：表观容积多次给药后的给药方案1）等剂量等间隔多次给药，合理的用药方案，应使坪浓度维持在最低有效浓度和最低中毒浓度之间。2）坪浓度的高低与剂量成正比; 剂量加倍，坪浓度也提高一倍，每日给药总量相同，分服的次数越多，每次用量越少，锯齿形曲线的波动也越小。3）趋坪时间; 血药浓度接近95%坪浓度的时间约需4-5个t1/2。2 负荷量和维持量方案 临床上需要很快产生药效，可在首次服用负荷量使血药浓度迅速到达坪浓度，以