基于局部分子表面静电势参数的定量构效关系研究

1、基于局部分子表面静电势参数的定量构效关系研究定量结构-活性/性质关系(QSAR/QSPRT泛应用于化学、药学和环境科学等诸多领域。寻找合适的结构参数是QSAR/QSPR究中核心的内容之一。目前已经知道,绝大多数理化性质和生物活性取决于分子与分子之间的非共价相互作用,这种作用通常是以静电为主的,其中分子表面的静电分布尤为重要。本课题组在Politzer等人工作的基础上,发展了一系列分子表面静电势参数,并将其成功应用于许多与溶质-溶剂相互作用有关的QSPFW究中。本文在前期工作基础上,提出一类基于分子片段(或分子局部结构)的表面静电势参数，并尝试将其应用于QSAR勺研究。全文共分为六章，概述如下：

2、第一章首先综述了QSAR/QSPR发展历程和工作流程,着重介绍了分子描述符和建模方法。其后,介绍了静电势、分子表面、分子表面静电势参数及其研究进展,在此基础上提出了本论文的研究思路。第二章为基于分子表面静电势参数的新烟碱类杀虫剂的QSARff究。首先参考文献中关于该类化合物与受体结合模式的研究将其结构划分为X.Y.Core三个部分。其后对该系列化合物(共173个)进行了结构优化和静电势计算,并针对分子整体和局部结构(即X、Y和Core三部分)提取了表面静电势参数。采用多元线性回归方法和SVM.GP.LSSVM非线性方法分别建立了其杀虫活性与表面静电势参数之间的QSAR真型。结果表明，Vmin(

3、Core)、Vs,max(Core)、Vind,s0(Y)、n(Core)、btot2(Y)、nind-(X)和！2s,indV+(X)等分子局部表面静电势参数结合分子体积V、最低空轨道能级(eLUM加以较好地用于构建这些化合物的定量构效关系。这些信息有助于我们从微观上更好地理解烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs以新烟碱类化合物之间相互作用机制。同时,所建模型具有很强的预测能力,有望为预测其它同类新烟碱类化合物提供了一种新的手段。第三章致力于人尿酸盐转运子（hURATI脚制剂的QSARff究。根据38个hHUART抑制剂分子的结构特征，将其结构划分为谈基和官能团1、官能团2或3三个部分。其后对该系

4、列化合物进行了结构优化和静电势计算,并针对分子整体和局部结构提取了表面静电势参数。采用多元线性回归和多种非线性建模方法分别建立了其抑制活性与表面静电势参数之间的QSAR真型。所建模型中，GP模型表现出最优的稳健性和预测能力。作为对比，我们也开展了该类化合物的3D-QSARff究。结果显示,CoMFAF口CoMSIA模型结果明显不如基于分子局部表面静电势参数所构建2D-QSAR!想。第四章针对文献报道的一组共65个苯二乙烯类TTR抑制剂进行了定量构效关系的研究。结果表明：分子表面静电势参数汇ind,-、Vind,-0、Vs-、v结合最低空轨道能级（&LUMO时以较好地用于构建这些化合物的定量构效

5、关系。模型的稳定性和预测能力较为一般。其后,采用高斯过程（GP）建立了上述参数与活性的非线性模型，GP模型无论是拟合能力还是预测能力都要比线性模型好。最后,考虑到这些化合物抑制活性（抑制百分数）本身的精确度不高,我们运用类似的描述符对其进行了判别分析研究。Fisher判别分析结果显示：该系列化合物自身验证的准确率是90.4%。交叉验证的准确率是88.5%。预测准确率达到92.3%。第五章为碳纳米管上吸附有机污染物的定量结构-性质关系研究。结果显示：分子表面静电势参数（Vmin、（r+2和ZZindV+）结合分子表面积S和最低空轨道能级（eLUM皿以很好地用于构建碳纳米管吸附的QSPR真型。对本文所研究体系而言,线性模型似乎是足够的。非线性的SVM?口LSSVM真型虽然能提供比线性模型强的拟合能力，但其预测能力并不强。可处理