关键固定化酶及多酶耦合技术在系列抗生素药物

1、关键固定化酶及多酶耦合技术在系列抗生素药物生产中的应用项目简介艾美科健（中国）生物医药有限公司一、立项背景当前环保形势日趋严重，大宗医药中间体和药品的化学生产工艺污染大、能耗高、成本高，弊端日益显露，开发绿色无污染的酶法生产技术必将极大促进省内乃至全国相关产业的技术进步和革新，在生产工艺、能源消耗等方面都具有重要的意义，也是广大药品生产企业的发展需求。因此通过新型高端生物酶产品的研发与成果转化，利用环境友好的生物酶制剂替代化学合成生产高品质工业和医药产品已势在必行，对于改善全省乃至全国落后的酶制剂产业结构，提升酶制剂产业的综合水平和竞争力具有重要作用。二、突破的关键技术（1）自主研发了氨基环氧

2、型酶载体树脂，优化制孔体系及骨架结构，得到了亲水性高、固载率高、机械强度好、酶活力高的载体树脂；在国内首次建立了头孢美唑酸的酶法生产工艺，并实现了工业化生产。（2）对头孢菌素酰化酶和氧化酶耦合，使酰化和氧化反应同步进行，实现了7-ACA酶法生产技术由两步法为一步法、D-7-ACA由三酶两步法缩短为两酶一步法的重大突破。（3）以甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸羟乙酯为功能单体，以二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂，以表面改性的四氧化三铁纳米粒子为磁性粒子制备了磁性三组分环氧基大孔树脂，用于酶的固定化，可实现载体酶的快速分离。三、对产业和行业引领带动作用情况项目产品头孢菌素酰化氧化酶替代了传统两酶一步法

3、中的D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA酰化酶，以一种酶制剂实现酰化和氧化两步反应，实现了大宗医药中间体7-ACA酶法生产技术由两步法向一步法的重大突破，在能源消耗、污水排放、人工成本、占用厂房面积等方面节省投资或降低运行费用幅度达60%。因此将对国内7-ACA等医药中间体的生产工艺产生重大影响和变革，降低该产业的生产成本，促进行业发展，间接降低药品价格；阿莫西林、头孢丙烯等产品的酶法合成工艺也将引起阿莫西林、头孢丙烯等传统药物的生产工艺的革新，带动产品产业链的原材料行业的快速发展。目前国内生产7-ACA的大型公司主要有石药集团、福州抗生素集团、哈药集团、鲁抗股份、山西威奇达药业等，之前这些公司

4、基本采用化学法生产7-ACA，个别厂家也曾经上过酶法，但均是采用罗氏公司的酶生产7-ACA，成本非常高，至今均未能成功产业化。现在这些公司都采用了我们生产的酶来生产7-ACA。本项目产品头孢菌素酰化氧化酶的开发打破了国外公司的垄断，降低了国内7-ACA生产企业的成本压力。促进生物酶制药行业的整体创新能力和水平，带动酶法制药相关产业链的革新和投资需求。项目实施可有效解决关键医药中间体7-ACA的生产瓶颈，避免环境污染及能源消耗等问题，带动国内抗生素市场的二次发展。项目技术适用于生物医药企业及树脂新材料生产企业。四、经济、环保、生态和社会效益情况项目实施期内，实现累计销售收入17068.68万元，

5、累计缴税1241.16万元，累计净利润2077.66万元，累计创汇额584.53万美元。7-ACA和D-7-ACA化学法合成法有机溶媒排污难治理和污染大、能耗高、设施和环境腐蚀性强，传统的酶法工艺虽比化学合成法在环境污染、能源消耗、安全生产等方面有所改善，但随着产能过剩、下游产品升级换代和产品质量提升的需求等因素的凸显，而且生产工序长，导致收率难有提升空间且杂质组分高等问题。由于头孢菌素酰化氧化一步酶产品及技术温和的条件下就能完成从头孢菌素C转化成7-ACA的过程，由于工序缩短至双酶法的三分之一和酶的催化专一性高、抗污染性强等特点，与“双酶法”工艺比，一步酶工艺具有收率提高10%以上、产品纯度

6、也大大提高、酶寿命长等特点，在能源消耗、污水排放、人工成本、占用厂房面积等方面节省投资或降低运行费用幅度达60%。同时在减少污水排放、节约水资源、降低能耗、改善生产作业环境、职业安全管理等方面将产生不菲的社会效益。五、完成单位和完成人情况完成单位：艾美科健（中国）生物医药有限公司完成人情况：项目组现有人员28人，由具有工作经验的博士、硕士组成，高级职称人员10人，中级职称人员12人，其中博士研究生6人，项目实施过程中，先后引进博士6人，硕士13人，本科6人，充实到项目各个岗位，保障了项目的顺利实施。包括湖南师范大学徐满才教授，韩国庆尚大学朴哲博士，美国纽约州立大学林祥宙博士，兰州大学功能有机分

7、子国家重点实验室陈强博士等。项目联系人：杨申永、项目发布的目的通过项目发布对项目产品进行宣传推广，促进产品的销售，扩大产品的市场份额。七、知识产权情况在项目实施过程中，共获得4项发明专利授权。环氧载体树脂的制备，获得1项发明专利授权，专利号201010532929.0。对环氧型载体进行的修饰，以甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸羟乙酯为功能单体，以二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂，以表面改性的四氧化三铁磁性纳米粒子为磁性粒子制备了磁性三组分环氧基大孔树脂，获得1项发明专利授权，专利号：201210441986.7。两酶一步法制备医药中间体D-7-ACA的研究获得1项发明专利授权，专利号：201210316699.3。对酶法合成阿莫西林的生产废液中D-对羟基苯甘氨酸的回收工艺的研究，通过离子交换树脂完成对D-对羟基苯甘氨酸的浓缩和纯化过程，更加完善了酶法合成阿莫西林的生产后续工艺，该研究工作已获国家发明专利授权，专