白介素衍生物临床研究进展

1、白介素衍生物临床研究进展百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药目 录 IL-11应用史 产品简介 百杰依结构 作用机理 临床前研究 百杰依特点 I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究产品简介临床研究百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药血小板减少症的治疗大剂量化疗及其他原因血小板减少症出血、死亡输注血小板或全血降低化疗剂量推迟化疗时间增加感染血源性疾病的机会增加癌细胞生长或扩散传统方法及时准确使用重组人白介素-11衍生物缩短血小板降低的时间，减少血小板降低的幅度确保化疗按时进行新选择百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药rhIL-11认识及应用史1990年Paul S

2、.R. 发现白介素-11(Interleukin-11)1991年IL-11在美国基因克隆成功，并转入大肠杆菌成功表达1992年12月在美国进入期临床研究1993年12月进入期临床研究1995年11月进入期临床研究1997年美国GI(Genetics Institute)公司白介素-11（Neumega）获得在美国上市。截止目前，美国FDA批准的唯一升高血小板的药物1999年百杰依立项，并列入国家”863”重大科技专项2000年进入临床研究,2005年12月完成临床研究2008年中国上市百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药白介素-11分子结构 白介素-11：从灵长类动物骨髓基 质细胞中

3、发现的血小板生成因子 人体内的白介素-11由原始骨髓基 质细胞系产生。 白介素-11的结构特征：由4个螺 旋结构组成，对热稳定，但在酸性 条件下易被水解灭活。 百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药百杰依结构特点项目人白介素-11重组人白介素-11百杰依（重组人白介素-11衍生物）来源骨髓基质细胞产生基因重组基因重组氨基酸数178177169结构情况人IL-11的cDNA编码199个氨基酸组成的前肽，其中含21个氨基酸残基组成疏水性信号序列。由4个螺旋结构组成，对热稳定，但在酸性条件下易被水解灭活。与人-11比较，仅N端缺失第一个脯氨酸。与人白介素-11比较：N端缺失9个氨基酸；将第10

4、位氨基酸突变为丙氨酸。分子量19144D19000D18178D表达系统Thioredoxin 用EK酶切GST 用凝血酶切百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药作用机理诱导增殖分化刺激成熟分化增殖分化刺激多能造血干细胞髓系干细胞巨核祖细胞巨核细胞血小板百杰依（重组人白介素-11衍生物）血小板计数增加改善造血微循环促进血小板生成百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药体外生物学药效试验小鼠结果结论可促进骨髓巨核系细胞的集落的形成，同时对较早期的髓系祖细胞和红细胞系祖细胞的分化与增殖也有一定的作用百杰依刺激CFU-Mix,CFU-MEG,CFU-GM和BFU-E集落形成百杰依强于对照药

5、物Neumega百杰依50、100、200、400 ug/kg四个剂量组可治疗小鼠因5-FU化疗引起的血小板减少症百杰依能促进小鼠血小板减少症的恢复百杰依50、100ug/kg两个剂量组可治疗猕猴因卡铂化疗引起的血小板减少症百杰依可明显提高注射卡铂猕猴血小板计数的最低值和缩短血小板减少症的持续时间药效试验猕猴百杰依临床前研究-药效学 药效学实验表明，百杰依疗效确切，部分效应指标可强于国外同类产品百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药小鼠分别一次尾静脉或皮下注射百杰依 25 mg/kg（人临床用量最大剂量的500倍（体重比）或41倍（体表面积）和37.50 mg/kg（人临床用量（50g/

6、kg）的750倍（体重比）或61倍（体表面积）即刻毒性反应主要表现为活动减少、眼睑下垂、其后卧笼不动，2小时后恢复活动各组动物均未发生死亡急性毒性实验猕猴皮下注射百杰依长毒研究:皮下给药给药60天，100g/kg/d组无明显毒副作用；300 g/kg/d组对动物的食欲、体重有一定影响，ALP、BUN、BI、Fe指标有所升高，表明该剂量有一定毒性；1000 ukd组还可观察到心电图变化，为明显中毒剂量。大鼠皮下注射rhIL-11衍生物长毒研究:皮下给药45天.150g/kg/d为安全剂量;450ukd可出现轻度毒性；1350g/kg/d能使动物产生明显毒性反应，故为该药的中毒剂量各组指标的变化在

7、停药后可恢复正常长期毒性实验百杰依临床前研究-毒理学 百杰依临床剂量范围内，安全性可靠百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药临床试验-（药代动力学）试验结论百杰依两种剂量的主要药代动力学参数分别为Tmax为（1.760.80）和（2.491.20）h；Cmax为（25.504.98）和（18.285.82）ng/ml；T1/2为（6.330.76）和（5.140.92）h；AUC为（277.1040.79）和（189.3854.27）ng/ml体内过程符合一室模型研究结果表明百杰依和国外同类产品白介素-11相比，体内代谢参数略有差异，可能与结构改进后分子量略小有关试验方法16例健康受试者

8、，男女各半，随机分为2组。注射用重组人白介素-11衍生物注射剂量分别为25g/kg和40g/kg。定时采血。利用酶标仪测定不同时间血浆中重组人白介素-11衍生物浓度。采用Win Nonlin软件进行房室模型拟合，求算药代动力学参数试验单位中国医学科学院肿瘤医院 汤致强 教授百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药16名健康受试者皮下注射百杰依后的平均药时曲线百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药项目Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC (nghr/ml)T1/2(hr)百杰依皮下注射25g/kg2.491.2018.285.82189.3854.275.140.92国外白介素

9、-11 25g/kg3.01.08.11.3115108.02.1百杰皮下注射40g/kg1.760.8025.504.98277.1040.796.330.76国外白介素-11 50g/kg2.71.219.03.2242198.10.5国外白介素-11与百杰依药代参数比较百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药临床试验-I期临床研究（安全性）试验结论初步疗效观察：在10、25、40、60g/kg/d 四个剂量水平均有效病例。血小板恢复正常的时间在3-11天，中位时间为5天，而且恢复正常后连续复查，血小板未再降低，而国外白介素-11血小板恢复正常所需时间为10-14天，在大于25g/kg

10、时才有效，因此本实验初步显示采用的注射用重组人白介素-11衍生物可能对血小板降低更有效，时间更短，在较低剂量可以明显升高血小板。 安全性评价：临床观察到的毒性发应主要为：肌肉关节疼痛，乏力，手足肿胀，颜面部及四肢浮肿，发热，头痛，睾丸触痛，心悸，鼻炎，失眠，恶心等。试验方法百杰依由初始剂量10g/kg/d开始逐级增加，分为25、40、60、80g/kg/d等五个剂量组，每剂量水平3例。百杰依每1mg以1ml无菌生理盐水溶解稀释，皮下注射连续10天或血小板计数300109/L试验单位中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 教授 王兴元 教授百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药国外白介素-11与百

11、杰依（白介素-11衍生物）比较项 目白介素-11 (n=16)百杰依 (n=16)有效剂量25g/kg10g/kgMTD75g/kg60g/kgDLT肌肉关节疼痛肌肉关节疼痛和乏力出现疗效时间10-14天(median:12)3-11天 (median:5)有无高凝病例有(脑梗塞,100g/kg)无（60 g/kg）百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药产品特点-1 百杰依与白介素-11比较:对分子结 构和表达系统进行了改进，分子量 更小，比活更高 国家一类新药 产品获得国家发明专利，拥有自主 知识产权结构有创新百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药产品特点-2成功的分子结构改进，使得百杰依： 起效剂量更小（25g/kg） 起效时间更短 疗程更短（10天）起效更迅速百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药产品特点-3I-III期临床研究表明： 百杰依可以显著提高肿瘤病人 化疗中血小板的数量 缩短血小板降低的时间 改善血小板降低的幅度 减少血小板输注需求疗效更确切百杰依升血小板更快、用药更安全的国家一类新药产品特点-4使用更安全 I-III期临床研究表明：用药剂量为25g/kg/d,小于同类品种百杰依临床使用，不良反应轻微，患者耐受性好百杰依升血小板