161 生存分析

1、 生 存 分 析 Survival analysis概 述传统上，临床上的疗效、预后的评价常用疾病的结局指标，如有效率、治愈率和死亡率等；上述方法对于能明确治疗效果的疾病是适用的，但对于远期疗效，上述指标的评价不够全面。结局指标只考虑结局的好坏，即终点事件的出现与否，对于恶性肿瘤、慢性病或其他情况的随访研究中，这是不全面的。还需考虑研究对象出现某种结局所经历时间的长短。生存分析（survival analysis）是将事件的结果（终点事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要区别点就是生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。生存分析

2、通常研究的终点事件为死亡，因此称这种方法未“生存分析”；其可更广泛地应用于不同研究领域的事件分析，如疾病发生和预后、设备的失效等事件。前 言第一节 生存分析基本概念一、生存时间 ( survival time, failure time )观察起点（起始事件）与终点事件与之间的时间间隔。其三要素为观察起点、终点事件、时间的度量单位。观察起点可以是可以是发病时间、第一次确诊时间或接受正规治疗的时间。终点事件指研究者所关心的特定结局。如某种疾病的发生、疾病的复发或死亡等。生存时间的度量单位可以是年、月、日、小时等。生存时间举例 起始事件 终点事件 服药 痊愈 手术切除 死亡 染毒 死亡 化疗 缓解

3、 缓解 复发 终点事件和起始事件是相对而言的，它们都由研究目的决定，须在设计时明确规定，并在研究期间严格遵守，不能随意改变。生存时间的类型1. 完全数据（complete data）：随访研究中，在规定的观察期内，对某些研究对象如观察到了死亡结局。 从起点至死亡（死于所研究疾病）所经历的时间，称为生存时间的完全数据。（生存时间是确切的）2. 截尾数据（删失数据，censored data）：随访研究中，在规定的观察期内，对某些研究对象由于某种原因（观察结束时病人尚存活、失访、死于其它疾病，等）未能观察到死亡结局，并不知道确切的生存时间，称为生存时间的截尾数据。不论截尾数据的产生的原因为何，截尾

4、生存时间的计算均为规定的起点至截尾点所经历的时间例如，某肿瘤医院调查了1991-1995年间经手术治疗的大肠癌患者150例，对可能影响大肠癌术后生存时间的因素进行了调查，如性别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、DureS分期等。随访截止日期为2000年12月30日，随访记录见下表。 大肠癌患者的随访记录 编号 性别 年龄 手术日期 随访终止日期 随访结局 生存时间(天)1 男 45 1991.05.20 1995.06.04 死亡 1476 2 男 50 1992.01.12 1998.08.25 死亡 2417 3 女 36 1991.10.24 1994.03.18 失访 876+ 4 男 5

5、2 1994.11.02 2000.12.30 存活 2250+ 5 女 56 1994.06.25 1995.03.17 死亡 265 6 女 60 1993.12.05 1996.08.16 死于其它 985+ 生存时间生存时间的度量单位可以是年、月、日、小时等。常用符号t表示，截尾数据在其右上角标记“+”。生存资料的主要特点：含有截尾数据。截尾数据的特点：真实的生存时间未知，只知道比观察到的截尾生存时间要长。生存时间的分布一般不呈正态分布。对这类资料需要采用特殊的统计分析方法。 死亡概率（probability of death）死亡概率：表示某单位时段开始时存活的个体，在该时段内死亡的

6、可能性。 生存概率（probability of survival）生存概率：表示某单位时段开始时存活的个体，在该时段结束时仍存活的可能性。 生存率（survival rate, survival function）指研究对象经历了tk个单位时段后仍存活的可能性生存率的计算：如资料中无截尾数据如含有截尾数据，须分时段计算生存概率。（累积生存概率） 生存曲线与中位生存期生存曲线（survival curve）:以生存时间为横轴，以生存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。中位生存期（median survival time）:即半数生存期，表示恰有50%的个体尚存活的时间。 生

7、存分析的用途估计：根据样本生存期资料估计总体生存期及其他有关指标；比较：对不同生存曲线进行比较，即进行生存期的比较。影响因素分析：了解生存时间的影响因素预测：对具有不同因素、不同水平的个体进行生存概率的预测。 生存曲线的估计非参数法估计生存率主要有Kaplan-Meier法和寿命表法；前者适用于小样本资料，或大样本且有精确生存时间的资料；后者用于大样本或粗略的生存时间的资料；二者均应用定群寿命表的基本原理。 生存曲线的估计Kaplan-Meier法：乘积限法将生存时间由小到大顺序排列，注意：如果完全数据和截尾数据相同者，截尾数据在后；列出时间区间上的死亡数（ ）和截尾数据（ ）计算期初例数（

8、）计算各时间区间上的死亡概率（ ）和生存概率（ ）计算个时间区间的生存率（ ） 以生存时间为横轴，以生存率为纵轴，绘制曲线-生存曲线 中位生存期的估计从生存曲线中粗略估计；用内插法计算更为精确的数值首先找到生存率为50%相邻的上下两个生存率（分别记作P1和P2）及其生存时间(t1和t2)， 生存曲线的比较对生存曲线间的差别进行假设检验；log-rank检验能充分利用生存时间，而且对各组的生存曲线作整体比较，优于卡方检验。最好使用统计学软件完成。log-rank检验属于单因素分析方法，如存在较多的混杂因素时（要求各组生存曲线不能交叉，如交叉提示存在混杂因素，应采用分层分析方法或多因素方法来校正混

9、杂因素） ，应该用Cox比例风险回归模型。生存资料基本要求样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量。死亡例数不能太少。截尾比例不能太大。生存时间尽可能准确。因为常用的生存分析方法都在生存时间排序的基础上作统计处理，即使是小小的舍入误差，也可能改变生存时间顺序而影响结果。缺项应尽量补齐。此检验比较两组或多组生存曲线，实为一单因素分析。要求各组生存曲线不能交叉，如交叉提示存在混杂因素，应采用分层分析方法或多因素方法来校正混杂因素。当假设检验有统计意义时，可从以下几方面来评价各组效应大小：生存曲线图目测判断、中位生存期比较等。第四节 Cox回归Cox比例风险回归模型（Coxs proportional

10、 hazards regression model），简称Cox回归模型。 该模型由英国统计学家D.R.Cox于1972年提出，主要用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。其优点：多因素分析方法不考虑生存时间分布利用截尾数据一、Cox模型的基本形式h(t,X)t时刻风险函数、风险率或瞬时死亡率（hazard function）。h0(t)基准风险函数，即所有变量都取0时t时刻风险函数。X1、X2、Xp协变量、影响因素、预后因素。1、 2、 p回归系数。0，RR1，说明变量X增加时，危险率增加，即X是危险因素。0，RR1，说明变量X增加时，危险率下降，即X是保护因素。=0，R

11、R=1，说明变量X增加时，危险率不变，即X是危险无关因素。二、参数估计与假设检验（一）参数估计 最大似然法（二）假设检验似然比检验（likelihood ratio test）得分检验（ score test）Wald检验（Wald test）三、因素筛选与最优模型的建立变量筛选方法向前引入法（前进法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise检验水准初步的、探索性的研究，或变量数较少时，可取0.10。设计严谨的、证实性的研究，或变量数较多时，可取0.05或0.01 。检验水准包括引入的检验水准和剔除的检验水准。一般地，剔除引入。分析结果（结果解释）与生存相关的因素因素作用大小及方向：保护因素还是危险因素、相对危险度的大小。因素作用大小排序：标准化回归系数的绝对值。分析结果（结果解释）个体的预后指数及预后分组： 预后指数（prognostic index，PI） = 预后指数越小，预后越好； 预后指数越大，预后越差。分析结果（结果解释）例如： 传统治疗方式，淋巴结转移，PI2.6929 传统治疗方式，淋巴结无转移，PI1.7616 新治疗方式，淋巴结转移，PI0.9313 新治疗方式，淋巴结无转移，PI0据PI的大小可将病人分为不同的危险组，常见分三组（即低危组、中危组、高危