医学免疫学课件：1 第一次 免疫学绪论器官

1、医学免疫学 Medical Immunology 基本概念 免疫（Immunity） Immunis Latin meaning “exempt” 免-免除 疫-疫病 免疫（Immunity）的根本概念是:机体识别“自我” （self）与“非我”(self-nonself)，产生免疫应答，以清除异己抗原或者诱导免疫耐受，从而维持自身内环境稳定。 医学免疫学(Medical immunology)是研究人体免疫系统结构与功能的学科。阐明免疫系统识别抗原和危险信号后发生免疫应答及清除抗原异物的规律；探讨免疫功能异常所致病理过程和疾病发生发展的机制；为诊断、预防和治疗免疫相关疾病提供理论基础和方法。

2、医学免疫学简介 1、免疫解剖学 免疫系统：免疫器官（immune organ lymphoid organ) 中枢，外周（immune system) 免疫细胞(immune cells) 固有免疫的组成细胞（吞噬细胞，树突状细胞，NK 细胞，NKT细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞） 适应性免疫应答细胞（T细胞，B细胞） 免疫分子(immune molecular) 膜型分子（TCR,BCR,CD分子，粘附分子，MHC分子，细胞 因子受体，） 分泌型分子（免疫球蛋白，补体，细胞因子） 免疫系统的进化单细胞生物无脊椎动物有脊椎动物哺乳类动物及灵长类动物吞噬能力、排斥异己仅有固有免疫系统鸟类以上脊椎动物产

3、生了适应性免疫系统免疫系统的两道防线固有免疫（Innate Immunity） 机体先天存在的免疫力，直接抵抗外来侵袭的免疫系统，又称天然免疫。适应性免疫（Adaptive Immunity） 机体后天获得的免疫力，能特异性识别和排除抗原的免疫系统，具有记忆性的特点,又称获得性免疫。 人体免疫系统历经30亿年的进化，形成复杂的精细调控系统，是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。发挥机体的军队和警察的作用，主要有三大功能： 免疫防御 (Immune defence) 免疫自稳 (Immune hemeostasis) 免疫监视 (Immune surveillance)免疫系统（Immun

4、e system）免疫系统的功能作用目标反应过强反应不足免疫防御清除入侵的病原微生物，及有害成份超敏反应，组织损伤免疫缺陷，慢性感染，带毒生存免疫自稳衰老、凋亡细胞，自身耐受自身免疫性疾病机体代谢紊乱，自身免疫性疾病免疫监视清除肿瘤细胞肿瘤，反复病毒感染，带瘤生存 2、免疫生理学免疫应答（Immune response) 是免疫系统识别和清除抗原的整个过程。 免疫调节( Immune regulation)免疫系统具有感知自身应答的强度并实施调节的能力。免疫耐受（Immune tolerance)是指对抗原特异应答的T细胞、B细胞，在抗原刺激下，不发生正免疫应答的现象。 机体的免疫反应分为固有

5、免疫应答和适应性免疫应答固有免疫的组成免疫屏障：物理屏障：皮肤黏膜屏障和局部屏障： 生物化学屏障：各种杀菌抑菌物质：不饱和脂肪酸、乳酸胃酸溶菌酶抗菌肽等；固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等；固有免疫分子：体表分泌液以及血浆和其它体液中能够识别或攻击病原体的可溶性分子，补体、细胞因子、急性期蛋白、抗菌肽及酶类物质等。固有免疫应答的特点 固有免疫与生具有，非特异性防御各种入侵病原微生物; 快速产生，即刻96小时内发生应答； 对不同外来抗原的识别模式相似，不随一个特定微生物的反复入侵而改变应答模式，不需克隆扩增；病原微生物表面存

6、在病原体相关模式分子（PAMP），固有免疫细胞表面存在可识别PAMP的受体，称之为模式识别受体（PRR）,免疫细胞即通过该受体识别病原微生物; 不能区分不同微生物或抗原之间的微细差异； 没有记忆性。固有性免疫应答与适应性免疫应答的关系启动适应性免疫应答；影响启动适应性免疫应答的类型；协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应。适应性免疫应答 适应性免疫是机体获得性、抗原特异性抗病原微生物感染的高效防御机制。适应性免疫应答的特征特异性：对外来抗原的特异性识别；能够区分不同微生物或抗原之间的微细差异；多样性：T、B细胞库呈高度异质性，约1012个抗原决定簇；记忆性：初次与再次，T、B细胞在初次免疫应答过程

7、中都会产生特异抗原的记忆细胞；特化作用：对不同抗原产生最优化的应答类型；自我限制：应答之后的自动衰减；自我耐受：是免疫系统区分自身与非己的关键。 适应性免疫应答过程 可以分为三个阶段： 识别阶段：T、B细胞识别抗原； 增殖活化阶段：淋巴细胞发生活、增殖和分化，产生效应细胞和效应分子； 效应阶段：清除抗原。 固有免疫和适应性免疫比较 固有免疫 适应性免疫获得形式 先天性 后天获得原 无需抗原激发 需接触抗原作用时相 早期、快速 4-5天免疫原识别受体 模式识别受体 特异性抗原识别受体免疫记忆 无 记忆细胞举例 抑菌、杀菌物质 T细胞（细胞免疫） 补体、炎症因子 B细胞（抗体） 吞噬细胞、NK细胞

8、 NKT细胞 3、免疫病理学 变态反应 （Allergy, Hypersensitivity) 自身免疫病（Autoimmune diseases) 免疫缺陷 (Immunodeficiency) 肿瘤免疫 (Tumor immunology) 4、免疫学应用 免疫预防( Immune prophylactic) 免疫诊断(Immune diagnosis) 免疫治疗(Immune therapy)学习免疫学的特点和难点：1.大量的基本概念和细节内容2.免疫系统的“网络性”特点3.免疫学仍在快速发展和更新4.免疫学的规律存在大量例外免疫学课程介绍 课堂讲授：第6版曹雪涛主编医学免疫学为主教材。

9、 实验课： 参考教材： 医学免疫学,何维著 免疫学教程,高晓明主编 考试: （1）笔试（主要考核理论课讲授的内容和免疫学基础知识， 占总成绩的90%）。 （2）实验（主要考核实验操作和实验报告的书写，占总成绩的10%）。 免疫学课件下载: 链接: /s/1jkI66 密码: 5fxu免疫学的发展简介 免疫学是在人类与烈性传染病作斗争中发展起来的，目前已经拓展到生命科学的各个领域，特别在医学得到广泛应用。 免疫学发展可以分三个时期 经验免疫学时期（历经了约7个世纪） 科学免疫学时期 (历经了约100年) 现代免疫学时期 (1975年至今)100年来共18届29人因免疫学研究成果获诺贝尔奖（/no

10、bel.htm）最近的一次? 2011年的诺贝尔生理学或医学奖授予布鲁斯博伊特勒和朱尔斯霍夫曼(Bruce A. Beutler和Jules A.Hoffmann)，以表彰他们在激活人体先天免疫能力方面的重大发现;授予拉尔夫斯坦曼(Ralph M.Steinman)，他在对获得性免疫系统的研究中发现了树突细胞（1973年）及其特殊功能。当人体细胞受到外来的细菌或微生物侵袭时，免疫系统如何开启呢? 博亦特勒和霍夫曼发现了人体细胞内的一种受体蛋白，在受到外来威胁时能激活先天免疫系统。这是人体免疫的第一步。 斯坦曼发现的树突细胞，可以激活人体的获得性免疫系统，从而彻底清除外来细菌的侵袭。 他们的发现

11、为科学家深入研究各类感染、炎症和癌症等疾病的致病机理打下重要基础。2011年诺贝尔生理和医学奖授予三位免疫学家他们发现了免疫应答的“守门人”，革命性地改变人们对免疫系统的理解。诺贝尔生理学或医学奖评审委员会RalphM.SteinmanJules A. HoffmannBruce A. Beutler经验免疫学时期 公元303年中国古代医学家葛洪对犬咬伤病人在肘后备急方中描述“仍杀咬犬，取脑傅之，便不复发”； 之后公元649年著名医学家孙思邈对犬咬伤又描述：“取狂犬脑敷上， 后不复发”这是在国际上第一次提出预防接种的概念。 1700多年前中国人就已经尝试用预防接种的预防甚至治疗感染性疾病。 人

12、痘苗-以毒攻毒（始于中国11-17世纪） 牛痘苗-以无毒攻毒（始于英国Jenner医生,公元18世纪） 我国11-16世纪开始使用人痘预防天花 英国Jenner 1798年使用牛痘预防天花 1980年世界卫生组织(WHO)宣布全世界消灭天花 1157年490年公元 48年 500年1000年1500年1600年1700年1800年1900年2000年明朝隆庆年间正式记载人痘接种（1567年） 埃及法老感染天花 古希腊和古罗马发生天花天花自越南传入中国人痘接种传入欧洲（1721年）欧洲发生天花大流行，造成6000万人死亡 英国Jenner首次实施牛痘人体接种（1798年） 最后一例天花患者在索马

13、里治愈（1976年）世界卫生组织宣布全球消灭天花（1980年）罗马帝国天花大规模流行非洲、欧洲、美洲天花流行明清天花流行，人痘接种牛痘接种传入中国（1804年）埃及法老Ramses V 木乃伊1976年以后已无天花病例出现科学免疫学时期免疫学作为一门科学诞生在法国微生物学家Pasteur的实验室中，是涵盖在细菌学的理论之中。Louis Pasteur 1822-1895, Father of immunology, attenuated bacteria and viruses as vaccine against anthrax .1、1850年首次发现在感染羊的血液中有炭疽杆菌。Paste

14、ur发现培养的炭疽杆菌可使动物感染致病。Pasteur制备死疫苗或减毒活疫苗，如炭疽杆菌死疫苗，鸡霍乱减毒活疫苗，减毒狂犬病活疫苗如等2、吞噬细胞理论开创细胞免疫研究的先河俄国学者Metchnicoff3、抗体的发现及应用白喉抗毒素和破伤风抗毒素的发现；抗毒素的应用，“抗原”概念的提出；20世纪初，发现抗原的结构及特异性,进而发现ABO血型；20世纪30年代，发现抗体是-球蛋白，逐渐认识了抗体是由免疫细胞产生的，提出了“克隆选择”学说；1959年，明确了抗体为4肽链结构。 疫苗应用大幅度降低白喉、脊髓灰质炎、麻疹及其继发疾病亚急性硬化性全脑炎 4、补体的发现：Bordet发现抗原抗体相互作用的

15、结果是激活补体。5、淋巴细胞的发现 1957年Glick发现了B细胞； 1961年Miller和Good发现T细胞； Warner(1962年)和Szenberg(1964年）提出细胞免疫及体液免疫； 1967年Clamanhe 和Mitchell发现T-B细胞的协同作用。6、免疫学学说与理论： 抗体产生的侧链学说： Erhlich 抗体生成的克隆选择学说： 源于免疫耐受现象的发现 Burnet 独特性和免疫网络学说：抗体抗抗体 Jerne克隆选择学说（Clone selection theory） 机体预先存在能够针对不同抗原的克隆，抗原进入后，选择特异反应的细胞克隆，刺激其增殖分化，产生抗

16、体。 现代免疫学时期 1975后分子生物学兴起为契机1、抗体多样性和特异性的遗传学基础2、免疫遗传学和MHC限制性的发现3、细胞因子及其受体4、免疫受体信号转导的研究5、天然免疫识别理论现代免疫学研究已经远远超出疫苗和抗感染研究的范畴，识别自我与非己是免疫学的核心。 与人类健康相关的很多疾病与免疫系统密切相关：自身免疫病、肿瘤、超敏反应、心血管病、神经系统疾病等。免疫学关键性科学问题1、免疫识别机制研究：是启动免疫应答的起点，是诱导和触发机体发生免疫应答反应或者决定免疫系统处于耐受状态的重要免疫过程，决定了免疫应答的发生与否以及免疫应答的强度和特性，是免疫学研究中的一个科学问题。 近年的一个重

17、要研究热点是天然免疫的识别机制，主要研究APC是如何识别病毒、细菌等病原体感染以及随后触发的免疫与炎症过程及其调控。天然免疫识别是由病原相关分子模式受体介导的，统称PRRs：NLR一细菌；TLR一细菌；RLR一RNA/DNA； CLR一真菌。2、淋巴细胞亚群的分化及调控：T、B细胞亚群3、免疫记忆的细胞和分子机制：获得性免疫的一大特征免疫记忆举例 1918年至1920年，世界上发生了历史上著名的流感大流行-西班牙流感，在全世界造成约10亿人感染，近4000万人死亡。大大多于第一次世界大战所致的死亡人数(850万人)。当时西班牙有800万人感染了流感，甚至连西班牙国王也感染了此病，所以被称为西班

18、牙型流行性感冒。这次流感大流行的特点是，20-50岁的成人发病率和死亡率最高。1918年的流感病毒与猪流感病毒十分相似，是一种与甲型流感病毒(H1N1)密切相关的病毒。 有些人忘不了一张面孔，有些则永远忘不了一场流感，即使90年前的感染，2008年美国科学家调查了1918年的那场流感的32位幸存者，发现32位体内均可检到可以识别1918流感病毒株的循环抗体，将这些抗体注射到小鼠体内可以使小鼠免遭病毒感染。4、免疫调节与免疫耐受：负性调节一大热点，Treg、PD1、CTLA-4；5、免疫与代谢：肥胖与炎症；6、免疫应答的表观遗传学调控；7、炎症与肿瘤。免疫学发展趋势1、免疫学理论研究更加深入和广

19、泛。2、免疫学研究成果向临床疾病防治的转化研究日益频繁和深入。3、免疫学技术在临床疾病诊断与干预中的应用价值更为明显。4、免疫学新技术的开发应用促进生物技术产业的壮大。Organs of the Immune System中枢免疫器官 （Central lymphoid organ） 免疫细胞发生、分化、成熟的场所，即执行生成免疫细胞的功能。外周免疫器官 （Peripheral lymphoid organ） 成熟免疫细胞定居和发挥作用的场所，即成熟免疫细胞在这些部位执行应答的功能。 免 疫 器 官 中枢免疫器官（Central immune organ） 免疫细胞发生、分化、发育和成熟的部位

20、 骨髓和法氏囊（Bone Marrow and bursa of Fabricius） 胸腺（Thymus） 1）骨髓（Bone marrow） 造血器官，是各类血细胞及免疫细胞发生及成熟的场所，也是哺乳类动物B细胞（Bone marrow-derived lymphocyte）分化、发育的部位 （B cell education） 。B细胞发育1、表面出现BCR分子2、大部分自身反应性B细胞克隆清除3、B细胞成熟4、参与体液免疫应答功能 1）各种血细胞和免疫细胞发生和分化的场所多能造血干细胞（HSC）在骨髓中增殖、分化、发育，成熟为粒、单核、红、血小板及B细胞。2）B细胞和NK细胞分化成熟的

21、部位，从胚胎发育后期直到出生后所有时期，骨髓是从分化发育为功能性B细胞的唯一器官.3)体液免疫应答发生的场所：骨髓是再次发生免疫应答和产生抗体的主要部位。法氏囊（Bursa of fabricius） 鸟类特有的囊状淋巴器官法氏囊功能的发现： Glick发现新生小鸡切除法氏囊抗体水平下降,法氏囊为禽类B细胞分化发育的部位（B cell education ），参与体液免疫功能。 胸腺（Thymus）Changes in the Thymus with Age结构：由皮质，髓质组成,含Thymocyte和Stromal cells）功能：1.T 细胞（Thymus-derived lymphoc

22、yte）分化发育的部位1）获得抗原识别能力；2）获得自身MHC限制性；3）获得自身耐受性；4）发育成熟， 参与细胞免疫应答。2.分泌胸腺激素，参与免疫调节。 T cell educationT细胞发育的阳性选择和阴性选择阳性选择:（positive selection） 双阳性(CD4+CD8+)的胸腺细胞,在胸腺皮质中与胸腺上皮细胞表达的自身肽-MHC I 类或II类分子复合物以适当的亲和力有效结合后,可进一步分化为CD8+或CD4+单阳性胸腺细胞而继续存活。那些不能与自身肽-MHC分子复合物发生有效结合的低亲和力细胞或高亲合力结合的双阳性胸腺细胞则发生凋亡,此过程称之为胸腺细胞的阳性选择。

23、意义：1）T细胞获得了对抗原识别的MHC限制性。 2）双阳性变成了单阳性。阴性选择:（negative selection） 经阳性选择后存活的单阳性(CD8+或CD4+)胸腺细胞,在胸腺皮质与髓质交界处,与胸腺树突状细胞和巨噬细胞表面自身肽-MHC I类或II类分子复合物发生高亲合力结合,被消除或成为无能状态的过程。此过程可使T细胞对自身抗原产生天然免疫耐受。只有那些不能与胸腺树突状细胞和巨噬细胞表面自身肽-MHC分子复合物结合的单阳性细胞,才能继续分化为成熟的具有免疫功能的CD4+/CD8+T细胞。意义：清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，维持T细胞的中枢免疫耐受。 免疫调

24、节：胸腺基质细胞产生的细胞因子和胸腺激素除了促进胸腺细胞的分化发育，对外周免疫器官和免疫细胞也有调节作用。胸腺功能的发现： 澳大利亚Miller和美国Good小组 在60年代分别切除新生鼠胸腺和新生兔，出现淋巴细胞减少，细胞免疫功能缺陷，抗体减少。重症联合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）包括先天性SCID和后天性SCIDBubble-boy（性联重症联合免疫缺陷，X-linked SCID）SCID Mouse体液免疫和细胞免疫联合缺陷的小鼠裸鼠（Nude mouse）： 先天无胸腺小鼠DiGeoge 综合征： 先天性胸腺发育不良，甲状旁腺

25、缺陷，反复发作性感染，低血钙抽搐。多数病人的染色体22q11.2 缺失。外周免疫器官（Peripheral immune organ） 免疫细胞定居和发挥效应的部位。淋巴结（lymphnodes）脾脏（spleen）粘膜相关淋巴系统 （mucosa-associated lymphoid system）1）淋巴结（Lymph node）全身分布约500-600个豆形淋巴器官结构：皮质、髓质、生发中心（Germinal center)；含T细胞和B细胞聚集区功能： （1）T细胞和B细胞定居的场所，T75%,B25%（2）免疫应答发生的场所（3）参与淋巴细胞再循环： 淋巴管胸导管血液HEV-淋巴结

26、 （4）过滤淋巴液2）脾脏（Spleen）胚胎时期的造血器官，体内最大的免疫器官结构：白髓+红髓：含T细胞和B细胞聚集区功能：（1）T细胞和B细胞定居的场所,B60%，T40%。（2）免疫应答发生的场所（3）合成某些生物活性物质，如某些补体成分。（4）过滤血液、储存血液3)粘膜相关淋巴样组织（Mucosal-Associated lymphoid tissue ，MALT) 主要指呼吸道胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮下散在的无被膜淋巴组织，以及带有生发中心的淋巴组织，如：肠相关的淋巴组织：Peyer 小体，淋巴小结、上皮间淋巴细胞鼻相关的淋巴组织；扁桃体Tonsils）支气管相关的淋巴组织

27、：阑尾（Appendix）人体粘膜的表面积约400平方米，-病原体侵入的主要途径机体近50%的淋巴组织分布于粘膜系统-发生特异局部免疫应答的主要部位肠相关淋巴组织Gut-Associated lymphoid tissue (GALT)抵御侵入肠道的病原微生物感染。M细胞：一种特化的抗原转运细胞。上皮内淋巴细胞（IEL）：是存在于小肠粘膜上皮内的一类独特的细胞群（+T40%/+T60%）粘膜免疫系统生物学功能特性T细胞的TCR发挥作用不具有MHC的限制性；暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原（如食物）诱导免疫耐受性；粘膜免疫系统可对肠道内的正常菌群产生免疫应答；肠道病原体引起炎症发应导致局部特异性免疫应答，产生分泌型IgA。肠 道 淋 巴 系 统 免 疫 应 答Th巨噬细胞IgAsIgA浆细胞BM细胞上皮细胞辅助M细胞：在肠集合淋巴小结处，局部肠粘膜向肠腔呈圆顶状隆起，此处有散在的M细胞。M细胞是一种特化的抗原转运细胞，顶部较薄，核位于基底部，基底部膜内陷形成一个较大的穹窿状凹腔，内含T细胞，B细胞，DC和巨噬细胞。M细胞可通过吸附，胞饮和内吞等方式摄取肠腔内抗原异物，并以囊泡形式转运给凹腔内的巨噬或DC，再由它们提呈给淋巴细胞。中枢和外周免疫器官 淋巴细胞归巢(lymphocyte homing) 成熟淋巴