《中国慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)更新要点解析

1、 慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)要点更新新流行病学数字，看到成就，更看到挑战20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球癌患者中由HBV引起比例慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群新指

2、南卷首语：全面考虑个体化治疗本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群新增术语乙型肝炎康复既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗

3、-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围慢性乙型肝炎急性发作临床治愈ALT升至正常上限10倍以上持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）新治疗目标：临床治愈治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善 HBeAg 阳性与HBeA

4、g 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到)基本理想治疗终点满意慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）如何临床治愈 重新认识患者哪些人群更容易实现临床治愈？哪些人群更容易实现停药？哪些人群更容易实现停药后不复发？哪些人群更易实现s抗原转阴？EFFORT研究1：基线ALT2ULN，HBV DNA9log copies/ml且2

5、4周HBV DNA2 x ULN2 x ULN1 x ULN1 x ULN2 x ULN2 x ULN2 x ULN2 x ULN肝组织活检或无创性检查ALT2 x ULN时ALT2 x ULN时ALT正常或1 x ULN时ALT正常或1 x ULN时ALT2 x ULN时ALT2 x ULN时ALT2 x ULN时ALT 40岁ALT 正常 或 1-2 x ULNHBV DNA 20,000 IU/mL年龄 40岁ALT正常年龄 30岁HCC/肝硬化家族史ALT 1-2 x ULN, 年龄 30岁ALT正常, 年龄 30岁， HCC/肝硬化家族史HBeAg阴性ALT 1-2 x ULNHBV

6、 DNA 2000 IU/mLALT 正常 或 1-2 x ULNHBV DNA 2000 IU/mL年龄 40岁ALT 1 x ULNHBV DNA 2000 IU/mLALT 1-2 x ULN, 年龄 30岁ALT正常, 年龄 30岁， HCC/肝硬化家族史Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012. EASL. J Hepatol.2012;57:167-85慢性乙型肝炎防治指南. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.2015年10月抗病毒治疗推荐意见及支持证据：HBeAg阳性初治“

7、对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治疗118,142(A1)”推荐意见5推荐意见6一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义 研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果

8、给予优化治疗NAs治疗中预测疗效和优化治疗患者特征病毒学应答耐药率血清学应答LdT早期应答好患者24周HBV DAN300copies/ml88.6%5.5%41.3%部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换1. J Sun, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.临床研究如何指导临床实践整体人群LDT治疗24周应答佳的患者LDT治疗24周应答不佳的患者LDT+ADV联合治疗LDT单药治疗LDT单药治疗鼓励患者继续单药治疗,争取尽早获得HBeAg血清学转换及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率 推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗

9、程至少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1)Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.巩固治疗时间持续病毒学复发危险比HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBV DNA不可测(200 IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBV DNA不可测治疗(HB

10、eAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA基线HBV DNA 2ULN24周HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者尽可能避免应用阿德福韦酯/替诺福韦酯存在肾损害风险的CHB 患者推荐使用替比夫

11、定或恩替卡韦治疗(B1)2015 2015 LdT可作为慢性HBV感染合并 肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据 肌酐清除率调整剂量 A1 接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能 基于低等级证据的选择性 推荐2015 中国Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中华肝脏病杂志.2014;22(7):504-508.采用回顾性调查分析方法，纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化298例，比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况合并肾功能不全患者比例(%)62/29856/2576/41乙肝肝硬化患

12、者中合并肾功能不全#患者达20.8%2伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多*eGFR下降定义为eGFR60ml/min/1.73m2一项大型横断面研究，纳入6854例中国成人患者进行HBV感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*约为无感染患者的4.07倍1eGFR下降患者比例(%)P=0.05 3/8191/6526#本研究将eGFR90 mL/min/1.73m2者均纳入肾功能不全范围HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.P0.001P0.001P0.001P

13、0.001P0.001P0.001ESRD累积发生率(%)一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性肝硬化患者基线GFR越低，死亡风险越高基线GFR低的肝硬化患者2年内存活率显著降低基线GFR越低的肝硬化患者死亡风险越高Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8. 一项前瞻性研究，1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者，旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对于生存率的影响作用死亡风险生存率年GFR(ml/min/1

14、.73m2) 肾脏病未能早期治疗将带来严重后果1.陈香美,王海燕.中华内科杂志.2006;45(6):441-442.2.张晓英.中华保健医学杂志.2010;12(2):158-161.肾脏病早期常起病隐匿、早期症状不明显1知晓率、早期诊断率和治疗率均很低1未能及时进行有效治疗，最终可发展为 终末期肾病2必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大：透析费用约10万/年/人2治疗难度大，治疗费用高慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗临床循证医学证据LdT治疗18个月，患者eGFR较ETV显著改善LdT组治疗18个月，eGFR较基线均显著提高所有患者eGFR90(mL/min/1.73m2)eGFR90(mL/

15、min/1.73m2)糖尿病高血压肝硬化eGFR较基线变化百分比(%)(MDRD)P0.0001P0.0001P0.0001P=0.008P=0.046P0.0001Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297.一项2010年-2012年的真实队列研究，纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗，578例患者接受恩替卡韦治疗，均至少治疗18个月，评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病、高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率单药治疗治疗2年LdT组患者eGFR显著改善空白对照组LAMADVLdTETV一项中国的前瞻性队列头对

16、头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. 治疗104周， LdT组的eGFR较基线均显著提高*：治疗104周后与基线相比，P0.001*60-90 90MDRD-eGFR(mL/min)*eGFR较基线变化值 60-90 90CG-eGFR(mL/min)*e

17、GFR较基线变化值 单药治疗治疗3年：LdT组eGFR稳定提高，ADV组持续降低，ETV组较基线几乎无改善血清肌酐较基线变化值(mg/dl) 基于MDRD计算的eGFR较基线变化值治疗3年，基于MDRD LdT组eGFR较基线均显著提高，ADV组持续降低治疗3年，LdT组血清肌酐较基线均显著降低，ADV组持续升高LdTETVLAMADV空白对照组1年2年3年1年2年3年单药治疗一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，

18、未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654. GLOBE研究4年结果：LdT治疗eGFR持续改善对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，研究显示LdT治疗后可改善eGFR，且作用持久eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，1:1随机分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),

19、部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部分患者的eGFR变化n=655n=653n=637周n=511单药治疗Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.P0.0001P=0.0003P=0.0003LdT组的代偿期肝硬化患者(Ishak纤维化评分3)eGFR显著改善GLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分 3 /4的代偿期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定P=0.0003P0.0001GLOBE研究2年结果： Ishak纤维化评分3，且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定Gane Edward, et al. 201

20、3 AASLD Poster 981eGFR mL/min/1.73m2较基线改变值eGFR mL/min/1.73m2较基线改变值单药治疗F3，N=182，N=255F4，N=66，N=80研究人群：GLOBE研究中407例基线肝组织学Ishak纤维化分级F3的患者回顾性分析(总研究人群的30%)基线eGFR 为5090 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 组最为显著 (每月+0.641 mL/min；P0.001) 大型回顾性研究显示：LdT+ADV可显著改善患者eGFR，明显优于其他NUCsLee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81.ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140)eGFR(CKD-EPI)变化值(mL/min/1.73m2)治疗时间(月)给药剂量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg联合治疗ADV+LdT vs 其他四组 P0.001联合治疗只有替比夫定在联合治疗方案中提供长期治疗的肾脏安全性无论是ETV+ADV还是LAM+ADV方案，均无法逆转ADV导致的eG