组织相容性抗原课件

1、 概述 MHC的基因组成及定位 MHC的遗传特点 MHC分子分布结构功能 HLA与临床医学主要内容主 要 内 容掌握：主要组织相容性抗原、MHC和HLA复合体的概念；MHC分子的组织分布、结构和功能。熟悉：MHC的遗传学特点了解：MHC的基因组成；HLA与临床医学的关系。主要内容目的要求重点：组织相容性抗原、MHC和HLA复合体的概念；MHC分子的组织分布、结构和功能特点。难点：MHC的基因组成；MHC的遗传学特点主要内容重点难点移植物的排斥反应概 述组织相容性（histocompatibility）是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定。组织相容

2、性抗原（histocompatibility antigen）/移植抗原：代表个体特异性的同种异体抗原。主要组织相容性抗原（Major histocompatibility antigen) ：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。具有参与免疫细胞发育、抗原提呈和识别等重要功能。主要组织相容性复合体 （Major histocompatibility complex，MHC): 编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。 HLA（human leukocyte antigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的

3、最适宜材料来源HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）第一节 HLA复合体的基因结构位置第6号染色体短臂，约长3600kb基因组成自着丝点起，依次为类基因、类基因、类基因一、HLA-类基因位于HLA复合体远离着丝粒端经典(HLAa)：HLA-A、HLA-B、HLA-C 非经典(HLAb)：HLA-E、HLA-F、HLA-G二、HLA-类基因位于HLA复合体近着丝粒端经典：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP抗原加工递呈相关基因：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO三、HLA-类基因位于HLA-、类基因

4、之间补体基因C4A、C4B、C2、Bf21-羟化酶基因CYP21A、CYP21B热休克蛋白基因HSP70细胞因子基因TNF、LTA、LTB 第二节 HLA复合体的遗传特点高度多态性单元型遗传连锁不平衡一、高度多态性（ Polymorphism）多态性一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物复等位基因共显性表达 HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数截至2006年7月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有31个，共2320个等位基因。图中所示为常见基因座位的等位基因数。MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的

5、侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depe

6、nds upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YMHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。二、单元型遗传（Haplotype)HLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型连锁在一条染色体上的基因组合基因型两个同源单元型构成三、连锁不平衡（Linkage disequilibrium）指在某一群体中，不同座

7、位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.1560.219）连锁实际频率11.3%第三节 MHC分子分布、结构及功能一、HLA分子的分布HLA-类分子（HLA-A、B、C系列）广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典HLA-类分子HLA-类分子（HLA-DP、DQ、DR系列）主要分布于抗原递呈细胞（M、DC、B细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞表面链和2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体链由胞外区

8、、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为1，2，3三个结构域肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞质区HLA-类分子的结构肽结合区1和2组成的抗原肽结合槽螺旋和片层组成的槽状结构两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽多态性区链、链以非共价键连接的异二聚体链、链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含1、2，1、2两个结构域HLA-类分子的结构肽结合区1、1组成, 抗原肽结合槽螺旋和片层组成的槽状结构两端开放,容纳10-30aa的抗原肽多态性区MHC分子的功能 一、参与加工和递呈抗原 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。

9、MHC分子的肽结合沟抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础* 锚着残基（anchor residue） 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。 *锚着位（pocket）MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）决定个体对抗原应答强度的差异性 * 不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位； * 同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。3）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的

10、一群抗原肽。 二、参与T细胞限制性识别 * TCR识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子，此称MHC限制性，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。 MHC制约相互作用的细胞类型 * CD8T细胞识别MHC-I类分子递呈的内源性抗原肽，此为MHC-I类识别； * CD4T细胞识别MHC-II类分子递呈的外源性抗原肽，此为MHC-II类识别 参与T细胞限制性识别抗原特异性的TCR与Tc之间MHC型别相同 识别抗原相同MHC型别不同 不识别MHC型别相同抗原不同 不识别* MHC制约相互作用的细胞类型, 即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD+4T细胞， MHCII类分子将抗原肽提

11、呈给CD8+T细胞。三、参与T细胞在胸腺的发育四、诱导同种移植排斥反应五、参与对免疫应答的遗传控制MHC分子的功能43 HLA抗原 分子结构 肽结合 组织分布 功能 结构域类A，B，C 链45KD 1+ 2 所有有核 识别和提呈内源性 2-m12KD 细胞表面 抗原肽，与辅助受体 CD8结合，对CTL的 识别起限制作用类 DP,DQ,DR 链35KD 1+1 APC，活 识别和提呈外源性 链28KD 化的T细胞 抗原肽,与辅助受体 CD4结合，对Th的 识别起限制作用HLA 类和类抗原的结构、组织分布和功能特点第四节 HLA与临床医学一、HLA与器官移植人体移植排斥反应中的主要靶抗原MHC多态性导致供受者HLA型别的差异移植前HLA配型二、HLA与疾病的关联关联指某些特定HLA型别的个体易患某些疾病(正相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）关联程度相对危险性（RR，relative risk）48三、HLA表达异常与疾病（一）HLA-类分子表达异常： 肿瘤细胞表面HLA-类分子表达缺失或密度降低，不能被TC 所识别肿瘤免疫逃逸。（二）HLA-