AngTie2信号传导系统与视网膜微血管形成

1、Ang/Tie-2信号传导体系与视网膜微血管形成【摘要】促血管天生素angipietins,Ang及其受体Tie-2构成的Ang/Tie-2信号传导体系对付血管天生angigenesis历程中血管成熟与不变、调控血管完备性具有紧张意义。该家属差异因子对付血管天生作用差异，并且同一因子对付血管天生的作用也随条件的差异而改变。对付生理和病理状态下的视网膜微血管形成，Ang/Tie-2信号传导体系起到调治血管布局的长期不变性，调治渗漏的作用，这对付糖尿病视网膜病变diabetiretinpathy,DR的治疗提供了一个紧张的思绪。【关键词】促血管天生素Tie-2糖尿病视网膜病变0弁言DR是糖尿病Di

2、abetesellitus,D最为常见和严峻的微血管并发症之一。DR产生、生长简直切机制如今尚不非常明晰,但在DR的生长历程中，视网膜毛细血管内皮细胞end-thelialell,E和周细胞periyte的凋亡加快，新生血管形成及其渗漏对付DR的生长起到了紧张作用。Ang是继血管内皮生长因子VEGF之后创造的又一类内皮细胞特异性的促血管新生因子endtheliu-speifiprangigenifatr，这类细胞因子与受体Tie-2结合后构成Ang/Tie-2信号传导体系,该体系血管天生的历程中发挥紧张的调治作用1，到场调治血管成熟，维持内皮细胞完备性，是决定血管退行萎缩大概渗漏增殖的紧张因素

3、。在DR的产生、生长的历程中起到紧张的作用。1Ang/Tie-2信号传导体系构成1.1配体Ang家属成员Ang家属有4个成员:Ang-1，Ang-2，Ang-3及Ang-4。此中Ang-1，Ang-2和血管天生干系严密。1.2Ang受体Tie2Tie2是一种酪氨酸激酶样受体。Zieler等6于1992年从人胎盘中乐成克隆出人的一种新的卵白酪氨酸激酶受体基因TEK/Tie2,险些与此同时，Runting和ilks等7一同从老鼠肺DNA文库中克隆出老鼠的一种卵白酪氨酸激酶受体基因Tie-2,定位于染色体9p21。如今的研究证明，Tie-2受体是一种含有1122个氨基酸的跨膜型酪氨酸激酶受体,由胞外

4、区，跨膜区和胞内区构成，其胞外区由2个免疫球卵白样片断、3个富含半胱氨酸区和3个纤溶酶重复序列构成，胞内区布局具有酪氨酸激酶活性。如今仅在E和早期造血干细胞earlyhepietisteell外貌创造Tie-2的表达8,9。2Ang/Tie-2信号传导体系在视网膜血管形成中的作用就如今所知,Tie-2是Ang-1的唯一受体,Ang-1作用的特异性很高。Ang-1结合Tie-2后便促使其磷酸化,然后通过一系列信号转导途径完成庞大生理成效。Ang-1与Tie-2受体结合后,可以或许引起与受体相连的磷脂酰肌醇3-激酶phsphatidy-linstitl、3-kinase,PI3-kinase的亚基

5、P85磷酸化而激活PI3-kinase9,10。随后活化的PI3-激酶作用于磷酸肌醇脂,进步胞内1、4、5-三磷酸肌醇和3、4、5-三磷酸肌醇的含量,二者正性调治丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶(Akt)结合磷脂酰肌醇后被磷酸化,磷酸化位点在激活环Thr308和羧基端Ser473。此中Ser473位点是依靠PI3K磷酸化的11。磷酸化后引起一系列生理变革。2.1Ang/Tie-2信号传导体系对视网膜血管形成的生理作用很多研究效果都表白，Ang/Tie-2体系很大概在视网膜新生血管产生及形成中发挥紧张作用。Hakett等12报道无论是在胚胎视网膜发育阶段或是成人视网膜病理性新生血管形成阶段,视网膜

6、外貌和内核层Ang-2表达都增高,提示Ang-2能帮助VEGF促进视网膜新生血管形成。Hakett等13的另一项实行效果提示,在视网膜的血管产生历程中，由于Ang-2缺陷小鼠视网膜表层血管床发育耽误，发育不完备，在血管形成起作用的中心和深层血管床完全缺如，Ang-2缺陷小鼠还出现玻璃样血管退行停滞，产生与一种常见天赋非常婴儿连续性胎儿血管persistentfetalvasulature,PFV较为雷同的表型。别的，Ueda等14的研究也表现：早产儿视网膜疾病的视网膜纤维血管膜中有Ang-2，Tie-2表达增高；并且，早产模子鼠视网膜病变构造中Ang-2，Tie-2的RNA表达升高15。转基因

7、Ang-2缺陷鼠，不成诱导视网膜新生血管形成13；也提示Ang-2大概与视网膜新生血管形成有关。在体外的细胞造就中创造，Ang-1和Ang-2都可以单独使牛视网膜血管内皮细胞(BREs)形成管状布局，且Ang-1，Ang-2均可加强VEGF促BREs形成管状布局的作用16。Jussen等15通过体外、内实行都证明，用s-Tie-2-F阻断Ang/Tie2受体途径可以按捺低氧所致的视网膜新生血管形成。这些效果都提示，Ang/Tie信号传导体系的各个成员对视网膜微血管形成起到紧张的促进作用。2.2Ang/Tie-2信号传导体系成员在DR中的表达及其对DR的庇护作用Takagi等16研究表现：人视网

8、膜血管增殖标本中，Ang-2，Tie-2表达均有升高；且在缺血性视网膜疾病所致的视网膜血管增殖膜中Ang-2，Tie-2表达显着高于非缺血性视网膜疾玻支持这一不雅点的别的一些实行是hiarelli等17于2002年所做测定，他们测定了223个糖尿病D患者的血清AngsAng程度,创造D儿童Ang血清浓度升高，微血管并发症与血浆Ang程度明显相干，恒久严酷操纵血糖能使Ang浓度落落。alaitsi-Puhner等18创造在胰岛素依靠性糖尿病IDD中，sAng程度明显升高，女性的sAng程度高于男性。与此同时，zaki等19网络了30例PDR病例和21例增生性玻璃体视网膜病prliferativevitreretinpathy,PVR患者的玻璃体液，颠末检测创造Ang水均匀有所升高。3Ang在DR治疗中的预测DR早期病理改变为视网膜微血管通透性升高，DR生长到后期，将由NPDR期生长为以视网膜新生血管和纤维化为特性的PDR期，在PDR期视网膜新生血管引起的渗漏对患者的视力影响极大，假设可以或许有用的按捺视网膜新生血管引起的渗漏必将按捺DR的进一步生长。如今的研究表白，Ang-1具有调治内皮之间、内皮基质之间彼此作用,促进血管成熟并维持血管布局，在VEGF等生长因子的存鄙人,由于其抗凋亡、促内皮迁徙的作用,加强了VEG