b细胞淋巴瘤诊疗规范 课件

1、B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗 病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是 对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌 便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 淋巴瘤染色体及基因变化FL t(14,18) bcl-2/IgHMCL t(11,14) cyclin-D1 ALCL t(2,5) ALK2008年WHO分类修订-DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性富于T细胞/组织细胞大B细胞淋

2、巴瘤原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL原发性皮肤DLBCL（“腿型”）老年人EBV阳性DLBCLDLBCL伴慢性炎症 淋巴瘤样肉芽肿病 原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 起自HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 灰区淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和Burkitt淋巴瘤中间特点 B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形

3、态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”2008WHO分类根据基因表达谱进行分子水平分型GCB/non-GCB免疫组化分型CD10、bcl

4、-6、MUM-1DLBCL的基因分型 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002Germinal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGCB型ABC型OS比较5-year OSGCBnon-GCB76%34%弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI60 岁 年轻高危?老年Gela LNH98-5研究年轻低危 MInT研究 M o n t h sCHOEPCHOP9080706050403020100.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide (n=362)no etoposide (n

5、=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21Pfreundschuh et al. Blood 2004DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较显示CHOEP方案优于CHOP（n=362)（n=348)初治 DLBCL18-60 岁aaIPI 0,1II-IV期I期合并大包块6 x 类CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 类CHOP (CHEMO)+ 美罗华+ 30-40 Gy (Bulk, E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :试验设计 Pf

6、reundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-912.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?希望证实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?05101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存淋巴瘤相关死亡:CHEMO: 57R-CHEMO:19p 179%59%051015253

7、03545501020304050607080900月1002040无事件生存率 (%)R-CHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :长期生存(n=413)(n=410)证实-1 1. CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？ 3年EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59% 3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?希望证

8、实1.是否化疗加了美罗华优于化疗?无失败生存TTF的亚组比较CHOP vs. CHOEPR-CHOP vs. R-CHOEP50454035302520151050.9.8.7.6.5.4.3.2.155.3%65.1%月概率月概率50454035302520151050.9.8.7.6.5.4.3.2.1R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529010203040506054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=

9、197)CHOEP (n=180)010203040506081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006无事件生存证实-22. 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在? CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3% 在加入美罗华后这种差异不再显著2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4% Pfr

10、eundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :不良反应 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结 美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处: 不增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001DSHNHL 09/2000风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块病变an

11、d /or IPI=1MInT后年轻高危老年OS 100%EFS 95%年轻低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计CHOPRRStage I/IIaaIPI=0无包块18-60岁d 1d 64d 106方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14DSHNHL 09/2000目前风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块性病变and /or IPI=1OS90%EFS75%年轻高危老年年轻低危 MInT后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP

12、21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计+ / - 放疗 Bulk / EIPI=1和/或“大包块”的治疗6RCHOP21VS 6RCHOP14弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI60 岁 年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危 6RCHOP21 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度恶性淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤1860

13、岁aaIPI：23 CHOEP-14 8 + 6RRMegaCHOEP-21 4 +6RCHOEP-14MegaCHOEP-21 4 随访Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.研究结果：已入组 346例; 216例可分析 .中位年龄 72 岁. 中位观察29月.MegaCHOEP N=16CHOEP-14 8N=15CHOEP-14 8 + 6RN=91MegaCHOEP + 6 x RN=94病人特征中位年龄48 岁, LDH N： 97 %,IIIIV 96%, ECOG 1 ：35%疗效3y EFS3y PFS3y OS71%76%83.

14、8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎, 腹泻, 感染。治疗相关死亡率1/ 91 ( 1.1%)5 / 94 ( 5.3%) Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结论8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案EFS 显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT / ASC。Because of higher toxicity and inferior

15、 survival the MegaCHOEP arm was discontinued. HDT / ASCT has no role to play as part of first-line therapy for patients with high-risk aggressive B cell lymphoma if rituximab is combined with aggressive conventional chemotherapy. 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI60 岁 年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危 6RCHOP21 美罗华 375mg/m2 . da

16、y 1环磷酰胺 750mg/m2 . day 1长春新碱 1 .4mg/m2 . day 1阿霉素 50mg/m2 . day 1强的松 40mg/m2 . days 15 随机CHOP-21 x 8 周期(每3 周) 美罗华 + CHOP-21 x 8周期 (在CHOP疗程的第一天使用)侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) IIIV期60-80 岁未接受过治疗Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗

17、一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计研究：美罗华+CHOP治疗10年EFS继续获得改善R-CHOP 与CHOP相比，10年EFS提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%60%53%35%47%29%42%25%研究：美罗华+CHOP治疗10年OS继续获得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 与CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%研究：美罗华+CHOP治疗获得CR的患者10年D

18、FSCoiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访)R-CHOP (%)CHOP (%)p value10年EFS34190.000110年OS43.5280.000110年DFS644360 岁60 岁R-CHOP或姑息80岁 伴并发疾病DLBCL 一线治疗路径R-化疗试验性治疗HDT 自体移植65 岁CR/PRSD/PD65 岁试验性治疗姑息治疗不适合顽固性和首次复发路径FL分级问题的讨论分级是FL唯一的病理学预测指标多

19、数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCLFL治疗原则/期RT 30-36Gy(受累野和扩大野 ) 化疗RT观察 IIx 、 、期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试

20、验2008 NCCN 治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗FL的放疗I-II期FL占2233%扩大野或受累野照射剂量 3040 Gy10年DFS 3373%10年OS 4382%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射 III期患者5年 PFS 40%60%seminarsmin radiation oncology volume 17 July 2007, Pages 198-205 受累淋巴结区数量模型 颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜

21、淋巴结纵隔 气管旁淋巴结 纵隔淋巴结 肺门淋巴结 隔脚后间隙淋巴结主动脉周围 主动脉旁淋巴结 髂总淋巴结 髂外淋巴结 腹股沟 腹股沟淋巴结 髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结FL预后因子 GELF标准 受累淋巴结区3个，直径3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞1.0109/L和/或 血小板5.0109/L） FLIPI年龄 60岁Ann Arbor 分期 IIIIV期血红蛋白水平 正常上限 受累淋巴结区数量 5凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy全身治疗FL治疗（NCCN）Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 S

22、uppl. 5):7588患者 (%)1987199619761986196019755-year80%10-year 60%15-year45%年100806040200051015202530中位生存 11年!滤泡性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福大学回顾(19601996)化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至出现需要治疗的症状免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？ 一线诱导治疗三个随机对照的临床试验M 39021研究 R-CVP vs CVPGLSG2000研究 R-C

23、HOP vs CHOPM 39023 研究 R-MCP vs MCPCVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计 (M39021)321位滤泡性 NHL (IWF B, C, D) IIIIV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾随机CVP x 4 周期(每3周) 美罗华 + CVP x 4周期 (每3周)再分期CVP x 4 周期(每3周) 美罗华 + CVP x 4 周期 (每3周)SD, PD退出CR, PR美罗华 375mg/m2 . day 1环磷酰胺 750mg/m2 . day 1长春新碱 2 . day 1强的松40mg/m2 . days 15 Marcus R, et

24、 al. Blood 2005;105:141723缓解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率Marcus R, et al. Blood 2005;105:141723R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月probability006121824303642485460月CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :疾病进展时间(TTP) (随访53月)Marcu

25、s R, et al. Blood 2006;108: Abstract 481probability006121824303642485460月 CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存 (OS) (随访53月)R-CVP: 89CVP: 81CVP: 77R-CVP: 83CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a ( 87)发生例数(%) CVP (n=158) 美罗华 + CVP (n=162)血红蛋白减少3 (1.9)1 (0.6)粒细胞减少23 (14.5)39 (24.0)血小板减少02 (1.2)白细胞减少14

26、 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短 Solal-CelignyR-CVPCVPP值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位疾病进展时间34月15月 0.00013年总生存率83770.029随机6-8 x CHOP 6-8 x 美罗华 + CHOPCR, PRCR, PR随机干扰素维持治疗60 岁CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000)Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12) CHOP

27、 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000) CHOP (n=205) (%) R - CHOP (n=222) (%) p value CR完全缓解 35(17%) 44(20%) PR 部分缓解 150(73%)170(77%) MR 微小缓解 11(5%) 4(2) PD 疾病进展 7(3%)2(1%) OR 总缓解 185(90%)214(96%) Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12)与化疗相比, R-CHOP 一线治疗显著改善： 反应率 (p 0.005) TTF (p 3 年van Oers MH, et al. Blood 20

28、06; 108:32953301.复发的FL经CHOP R诱导缓解后，美罗华维持治疗可改善 PFSPFS (%)CHOP诱导组p80604020010001234567p8O N Number of patients at risk615039301883497632161095026269van Oers M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 836.012345678美罗华-CHOP 诱导组806040200100O N Number of patients at risk7061564528134519164473729211016598Years美罗华组观察组美罗华组观察组无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高PFS美罗华维持组中位 月观察组中位月复发的FL经CHOPR诱导获得CR/PR后,美罗华维持治疗可改善PFS美罗华CHOP诱导后CRp80604020010001234567p8O N Number of patients at risk3016131163038484035312417922949美罗华维持组中位 41.8 月观察组中位月012345678美