GMP实验室系统

1、实验室控制系统2022/7/161参考信息ICHQ7AICHQ系列指南FDA/cGMPUSP2022/7/162总论人员要进行相应的培训并应具有一定的资质质量部门有独立于生产部门的充分的实验设施 实验室配备有足够的工作人员（监督和操作人员）原料、中间体、APIs、标签&包装材料应有书面质量标准 2022/7/163总论物料的取样、检验、批准或拒绝以及这些行为及数据的记录和保存应有书面规程变更控制的书面规程分析方法验证/再验证对照品（一级对照品，工作对照品）的管理 仪器应确认 校验应有书面规程，时间频率、记录2022/7/164总论计算机化处理试验结果和相关数据应进行验证并确保安全；应建立相应的

2、系统以保证所有试验数据的完整性应有对不符合质量标准（不合格）结果的处理的SOP所有实验室控制规程应被遵循并记录杂质概况研究及分析方法稳定性试验及留样管理2022/7/165重点议题人员的资质分析仪器的确认和校验分析方法的验证杂质研究取样及样品管理对照品的管理稳定性试验OOS结果的处理 记录及COA微生物限度检查管理2022/7/166一、人员资质实验室人员及管理人员应有足够的资质胜任其指定的工作任务每人的工作任务应有书面规定应接受过与其工作相关的专业技术教育，有一定的工作经验，接受过相关的培训培训应包括专业技术培训和GMP培训培训的效果应有书面文件证明2022/7/167二、分析仪器的确认和校

3、验仪器确认的内容和要求系统适应性试验变更控制校验2022/7/168分析仪器确认的内容和要求DQ：明确用户需求（user requirements）书面规定所需仪器的技术规格、技术参数及适用性指标。如：模块/组合仪器?工作站？数据表达？手动/自动进样?仪器的材质？价格？2022/7/169分析仪器确认的内容和要求DQ续供应商的选择 根据用户需求选择 供应商有研发、生产和检测的质量系统 供应商可以提供充分的安装、维修服务和培训支持 供应商审计 样品检测 其他用户的信息 2022/7/1610分析仪器确认的内容和要求IQ 收集在用户现场安装所需要的所有信息，包括:系统描述:如：生产商、型号、序列号

4、、软件版本等，必要时用图示；仪器的转运：保证仪器、软件、使用手册、备品备件、和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏；已有仪器应备有使用手册和验收文件2022/7/1611分析仪器确认的内容和要求IQ-续公共设施/设备/环境：确认仪器安装位置满足生产商要求的环境，常识性的判断；网络和数据储存：确认网络连接和数据储存功能正常组合安装：组合安装复杂的仪器最好由供应商或有资质的工程师进行，安装后进行初始的诊断和测试，测试的方法和标准由供应商提供，任何异常现象都应记录。2022/7/1612分析仪器确认的内容和要求IQ-续建立校验计划建立预防性维保方案确认有关操作的SOPs确认IQ操作人员经过专

5、业培训2022/7/1613分析仪器确认的内容和要求OQ：固定参数：检测仪器不会发生变化的固定参数，如：长、宽、高、重量等。如果用户对供应商提供的这些参数的标准满意，可以省略；不需要再检测。*固定参数的确认也可以在IQ中进行安全数据处理：如：储存，备份和存档等2022/7/1614分析仪器确认的内容和要求OQ-续仪器功能测试：对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的要求运行；重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择，其标准可以参考供应商提供的信息。有些OQ的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行仪器发生大修或改造需重做OQ2022/7/1615分析仪器确认的内容和要求OQ续Ca

6、se studyHPLC泵流速梯度线性检测器波长准确度柱烘箱温度峰面积的准确度峰保留时间的准确度2022/7/1616分析仪器确认的内容和要求PQ性能检查：建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的； 结合用户实际使用方法的系统适用性进行； 定期进行，周期根据仪器的状况和历史数据制定：日、周、月、年 系统适用性可做为补充但不能替代2022/7/1617分析仪器确认的内容和要求PQ续预防性维保和维修：根据PQ测试的结果对仪器进行维保或维修；制定定期维保规程（PM）；维修或维保后进行相应的PQ制定操作、校验和维保SOP：建立仪器使用日志，记录所有维保和校验活动用户现场进行2022/7/161

7、8分析仪器确认的内容和要求PQ续HPLCPQ关键参数进样体积精密度 ( 1% RSD)进样体积的线性 (有时)进样影响 (使用空白; 结合特定方法)流速精密度 ( 0.5% RSD)柱烘箱温度 (2 进样精密度RSD of 1% RRT（如果有分离度不必做） 托尾因子2 理论塔板数 对称因子2022/7/1626变更控制已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行根据变更的程度决定是否重新进行确认固件、仪器控制、数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认应遵循变更控制程序2022/7/1627校验ICH Q7A中的要求5.30 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备

8、应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验5.31 如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验5.32 校验记录应当加以保存5.33 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态2022/7/1628校验ICH Q7A中的要求续5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器5.35 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响2022/7/1629校验计量器具A类国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，例如列入强制检定目录的计量器具B类对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具，可自行校准对计量数据有准确度

9、要求的计量器具固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具2022/7/1630校验计量器具C类一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，可自行校准固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具无准确度要求的指示性计量器具2022/7/1631校验计量器具的管理强制检定企业的最高计量标准器用于贸易结算、医疗卫生、安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具应登记造册上报技术监督部门执行强制检定的规定非强制检定制定检定规程进行管理，明确检定（校准）周期2022/7/1632校验不合格计量器具的处理不合格计量器具已损坏过载或误操作显示不正常功能出现可疑情况超过检定周期封签的

10、完整性被破坏2022/7/1633校验处理方法立即停用并做好标记重新检定合格后才可继续使用重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序2022/7/1634校验周期校验的管理方法数量较少、精密度较高的仪器仪表-送国家计量部门检定数量多、较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验在线控制用仪表自行编制规程进行管理非关键部位的指示性仪表常规检查，运行正常即可2022/7/1635 试验仪器的分类A组通过肉眼观察其是否符合用户需求不需独立的确认程序光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气发生器、烘箱、涡流混合器等2022/7/1636试验仪器的分类B组通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求安装相对

11、简单错误产生的原因可以通过简单的观察发现天平、培养器、熔点测定仪、马弗炉、pH计、移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪、冰箱等2022/7/1637试验仪器的分类C组用户需求的确认复杂专业与应用相结合安装过程复杂需专业人员进行或协助完整的确认DQ/IQ/OQ/PQ原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检测器、电子显微镜、元素分析仪、GC、HPLC、MS、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、x光衍射分光光度计等2022/7/1638总结2022/7/1639总结2022/7/1640三、分析方法的验证药典或官方标准收载的方法不需完整验证需验证方法的适用性自研方法或对官方标准进行了大幅调整需完整

12、验证2022/7/1641分析方法的验证典型分析方法验证的项目：专属性 specificity 精密度 precision准确度 accuracy检测限 detection limit 定量限 quantitation limit线性 linearity范围 range 耐用性 robustness 2022/7/1642分析方法的验证专属性定义：指一种方法在有可能的干扰物质（如杂质、 降解产物和基质）存在时，能够准确无误地评估 被分析物的能力鉴别:确保可以鉴别被分析物纯度检查：确保所有的分析过程能够为杂质的含量提供准确的数据，如相关物质检查、重金属限度检查、有机挥发性杂质检查等含量测定：提供

13、准确的检测结果以保证含量样品中被分析物的含量或效价值准确无误2022/7/1643分析方法的验证专属性方法定性分析（鉴别）：样品阳性结果空白阴性结果结构相似物质的阴性结果；杂质检查（对照品可得）：将可能的杂质对照品加入样品中；杂质检查（对照品不可得）： 用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品和经降解的样品分析，比较两种方法得到的杂质概况2022/7/1644分析方法的验证杂质检查（对照品不可得） 使用其他技术对峰纯度进行检查， 如二极管阵列检测器、MS等含量测定： 被分析物与其他干扰峰完成分离。向样品中加入一定量的干扰物，含量测定的结果不受干扰；检查主峰的纯度2022/7/1645分析方法的

14、验证精密度precision 定义：对均一样品重复取样检测每个检测结果间的接近程度，RSD%,CV% 重复性repeatability：短时间内同一分析人员使用 同一仪器 中间精密度intermediate precision:在同一实验 室内的变化，如不同分析时间、不同分析人员、不 同分析仪器 重复性reproducibility:在不同实验室内重复 2022/7/1646分析方法的验证精密度方法 100浓度6次 3浓度3次2022/7/1647分析方法的验证准确度定义：方法的检测结果与真实值的接近程度。方法： 原料药：分析已知含量的对照品；第二种确定 的方法分析，结果比较 制剂：加样回收；

15、第二种确定的方法分析，结 果比较 应在方法的范围内 计算回收率：3浓度3次 2022/7/1648分析方法的验证检测限detection limit定义：在声明的实验条件下所能检测到的被分析物的最小量。限度检查的指标；表示为在样品中的浓度, ppm方法： 检测已知浓度的样品(对照品) 杂质的DL0.05% 信噪比2:1/3:12022/7/1649分析方法的验证定量限quantitation limit 定义：在声明的实验条件下被分析物可被定量分析并能满足合格的精密度和准确度的最小值。微量物质的定量分析：有关物质定量分析，有机挥发性物质的定量分析。，ppm方法： 已知浓度样品（对照品） 相关物

16、质2g/天0.03%0.050.05%2022/7/1662杂质研究残留溶剂分类I类溶剂：已知的致癌物质，高度可疑的致癌物质和对环境有危害的物质；四氯甲烷、苯、1,2二氯乙烷、1,1-二氯乙烯，1,1,1-三氯乙烷II类溶剂：无基因毒性的动物的致癌物质或其他可能导致不可逆毒性的物质如神经毒性或致畸性；其他怀疑有显著可逆毒性的溶剂；III类溶剂：对人体有潜在的低毒性；限度 5000ppm。没有足够毒性数据的溶剂：2022/7/1663杂质研究残留溶剂的使用原则I类溶剂：避免使用；可以作为起始物料使用，应严格控制限度；其他溶剂中可能存在的I类溶剂也应控制（如：甲苯中的苯，环己烷中的苯等）；使用定量

17、方法II类溶剂：遵循ICH的限度使用，在前期步骤中使用的，如果可以证明其在适当的中间体或成品中的含量不大于限度的10，可以不作为日常检验项；用在最后纯化步骤的，应作为成品的日常检验项；使用定量方法III类溶剂：LOD0.5%,与II类溶剂同时使用，使用定量方法没有足够毒性数据的溶剂：尽量避免使用，若使用提供毒理学数据论证限度2022/7/1664杂质研究API的质量标准中通常应包括以下对杂质的描述:有机杂质 每个已鉴别的特定杂质 每个未鉴别的特定杂质 任何鉴别域值的非特定杂质 总杂质残留溶剂无机杂质2022/7/1665五、取样及样品管理取样是按一定方案从总体产品中抽取能代表总体产品的样品，通

18、过检验样品而对总体产品的质量做出评价和判断。取样应能够代表总体产品的所有特性。避免在取样时污染待验品，或对样品质量有不利的影响根据书面的取样计划进行建立样品管理SOP2022/7/1666取样及样品管理取样取样计划包括 取样人员 取样的地点 取样方法的详细描述 取样工具 取样量 分装说明 避免污染的措施 2022/7/1667取样及样品管理取样取样代表性的验证取样样品的容器取样样品的标签 所取样品的名称 批号 抽取的原包装数量 取样人签名 取样日期取样记录2022/7/1668取样及样品管理样品管理建立样品管理SOP规定样品的接收、保护、储存、保留及使用后处理程序防止样品在转运、处理和储存过程

19、中降解、损失或破坏的程序必要时规定对环境的控制条件明确样品的标识足够留样的样品2022/7/1669六、对照品的管理一级对照品（primary reference standard） 官方对照品（USP,EP,CP） 企业自制工作对照品(in-house /secondary reference standard)2022/7/1670对照品的管理Q7A原则试剂和标准溶液应根据书面规程制备和标识；应适当规定使用期限“used by”API应有一级对照品，一级对照品的来源、供应商建议的储存条件和使用方法应记录；官方认可来源的对照品如果按照供应商建议的储存条件储存则通常不需要检测2022/7/16

20、71对照品的管理如果官方一级对照品不可得，应建立企业内部的一级对照品；应进行适当的检测以建立此一级对照品的鉴别和纯度，并保留这些检测的记录工作对照品应适当制备、鉴别、检测、批准和储存；每批工作对照品使用前都应与一级对照品比较以确定其适用性；每批工作对照品都应根据书面方案进行定期再确认。2022/7/1672对照品的管理建立一级对照品的要求制备方法充分鉴别信息，结构确证杂质概况纯度检查质量标准定期检测2022/7/1673对照品的管理工作对照品的要求制备方法质量标准使用前与一级对照品比较2022/7/1674七、稳定性实验ICHQ7A原则应建立一个文件化的持续监测的规程以监控APIs的稳定性特征

21、，其结果用于制定确定适当的贮存条件和复验期或有效期稳定性试验中用到的检测方法应是经过验证的稳定性指示性的方法稳定性试验的样品应模拟市售包装2022/7/1675稳定性实验通常情况下头三批销售批次的产品应放入稳定性监控计划中以确定复验期或有效期；但是如果以前的研究数据显示API预期至少在两年内保持稳定，则试验用批次可少于3批每年应将至少一批生产（除非当年没有生产）的API加入到稳定性监控计划中且至少每年检测一次以确定其稳定性2022/7/1676稳定性实验对于有较短有效期的APIs，应当增加检测的频繁。如：对有效期只有一年或更短的生物技术的或生物的及其他的APIs，稳定性样品应在前三个月每月检测

22、一次，以后可每三个月检测一次。如果已有的数据证明API的稳定性不会发生变化可以考虑取消特定的检测间隔（如9个月）适当情况下，稳定性样品的储存条件应与ICH稳定性指南的条件一致2022/7/1677稳定性实验长期稳定性试验加速稳定性试验强力破坏试验2022/7/1678稳定性实验长期稳定性试验试验条件2022/7/1679稳定性实验长期稳定性试验试验批次：正常销售/中试批次3批检测时间：0，3rd, 6th , 9th, 12th, 18th,24th, 1次/年检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、含量及鉴别等 样品包装：与市售包装一致试验设备：稳定性试验箱或独立房间 记录：连续记录2022

23、/7/1680稳定性实验加速稳定性试验试验条件2022/7/1681稳定性实验加速稳定性试验试验批次：正常销售/中试批次3批试验时间：6个月检测时间：0，1st, 3rd, 6th检测项目：有关物质（稳定性指示性方法）、含量及鉴别等样品包装：与市售包装一致记录：连续记录试验设备：稳定性试验箱2022/7/1682稳定性实验强力破坏试验阐明药物的内在稳定性鉴别可能的降解产物帮助建立可能的降解途径验证稳定性分析方法的稳定性指示性能力一批样品 2022/7/1683稳定性实验强力破坏试验强力破坏试验的种类2022/7/1684稳定性实验强力破坏试验酸/碱破坏试验pH值范围： 2， 7，1012样品溶

24、液浓度：一种浓度，0.11.0mg/ml温度范围：室温试验时间：2周/降解515，取时间较短者 2022/7/1685稳定性实验强力破坏试验氧化氧化剂：过氧化氢浓度：0.1%2%，一种/多种浓度温度范围：室温试验时间：1天2022/7/1686稳定性实验强力破坏试验湿热破坏试验方法：平铺一层于平皿上，厚度3mm,敞口存放温度：加速试验条件，10递增，5070；不易降解样品70湿度：多种湿度，5075时间：3个月/515降解，取最短者2022/7/1687稳定性实验强力破坏试验光总可见光照度: 1.2M luxh /更大总近紫外光计量： 200 watth/m2方法：具有可见紫外输出的人造日光荧

25、光灯、氙灯或金属卤化物灯照射D65/ID65标准； 同时暴露在日光灯和近紫外灯下检测仪器：放射量测定器/光度计样品：玻璃瓶或塑料碟，厚度3mm,必要时加透明盖保护 2022/7/1688八、OOS结果定义：Out of specification (OOS) 结果：指所有不符合新药申请文件中制定的质量标准，官方标准或生产商制定的质量标准的可疑的检验结果。包括：原料、中间体、包装材料、成品、稳定性试验样品等所有实验室检测。2022/7/1689 OOS结果调查OOS结果必须调查，批拒绝并不意味着 可以取消调查调查的结果和采取的后续措施应书面记录调查应彻底、及时、无偏见、经科学论证、完整记录202

26、2/7/1690 OOS结果处理步骤 鉴别评估是实验失误导致的吗？否是调查结束/记录失败调查调查结论/记录2022/7/1691OOS结果调查鉴别评估分析人员的职责：分析人员应意识到可能存在的问题分析人员需确保使用了经验证合格的仪器设备分析人员应在废弃实验样品前检查试验结果与标准是否符合分析人员如果发现不明原因的OOS结果应立即报告上级主管在分析过程中有明显错误发生应立即停止试验，并做好记录说明原因2022/7/1692 OOS结果调查鉴别评估主管人员职责：与分析人员讨论试验方法，确保分析人员正确实施试验检查原始分析结果包括色谱图和光谱图，鉴别反常的和值得怀疑的信息考察仪器是否正常运行考察是否

27、使用了正确的符合标准的对照品、溶剂、试剂和其他溶剂评估检测方法确保该方法是根据已验证的标准运行评估证据和结果记录2022/7/1693OOS结果调查不合格调查OOS评估结果非试验误差时进行全面不合格调查调查根据已制定的规程实施调查应由质量控制部门实施，其他所有相关部门参加包括：生产、工艺开发、维保和工程部门等2022/7/1694OOS结果调查不合格调查不合格调查记录应反映以下内容：调查的原因已经明确可能导致问题的工艺步骤应加以总结对文件审核的结果应与实际或可能的原因同时提交应进行相应的回顾调查确定相同的问题以前是否发生过描述采取的纠错行动2022/7/1695OOS结果调查实验室调查常用方法重新检测retesting 重新取样resampling 2022/7/1696OOS结果调查实验室调查常用方法1、重新检测原始样品的一部分基于坚实的科学依据不同人员检测规定重新检验的次数（SOP） 2022/7/1697OOS结果调查实验室调查常用方法2、重新取样样品没有代表性时进行相同批重新取样与原始样品相同方法检测取样方法错误：建立新的取样方法和规程2022/7/1698OOS结果调查结论阐明调查结果 非质量原因：原检验结果作废，不能作为评估该批质量的依据，重新检验结果取代 质量原因：作为评估该批质量的依据，不符