T305Zhang生物制药设施、设备和验证

1、ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008生物制药设施、设备和验证厦门特宝生物工程股份有限公司张林忠，生产总监Nov11-122008Beijing内容生物技术产品的特性生物制药设施生物制药设备生物制药的规范和指南生物制药基于科学和风险的设计和确认生物技术产品的特性生物技术产品通常为：更大，更复杂的分子多种活性成分的组合受制于原料药（API）质量广泛多变的特性依赖高级结构并且柔性很强、反复多变（如构象的变化）对生产和杂质种类的微小变更敏感，稳定的结构受限复杂的分子

2、实体ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ikISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008Aspirin,MW:180DaIgG660AA,MW:150000DaInterferonalfa165AA.MW:19625

3、DaISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008为确定质量和性质需要进行物理化学生物学联合测试“ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHI

4、NACONFERENCE2008生物技术产品的性能结初窗杂的分子实体疗效体内生物活性相关作用（包括不良反应）纯度稳定性杂质8ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008生物制药工艺的挑战性发酵无菌过程、周期很长多关键参数生物安全方而的风险纯化起始的蛋白中含有多种杂质蛋白对各种外界因素非常敏感病毒清除清洗蛋白质和杂质很容易黏附在接触的地方杂质种类多VS.清洁剂有限内容生物技术产品的特性生物制药设施生物制药设备生物制药的规范和指南生物制药基于科学和风险的设计和确认设施设计的基本GMP要求工艺流程合理科学操作、转运、在线控制、清

5、场和维护有足够的空间执行产品保护控制策略混批的预防交叉污染的预防符合GMP符合健康、安全环保方面的要求ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008生物制药设施的基本战略处理细胞和组织这类生物原料时要对操作人员进行全面保护单向的人员和工艺物料流程如有可能，不同的工艺操作按时间顺序分开进行更衣程序设计成保护产品不受污染，使空气中的颗粒远离产品，并防止微粒从一个生产区域转移到另一个更高洁净级别的环境中多品种生产设施的例子原料产品出物料冲心入口控制发料区叔A粗纯发酵/细胞:培蚕:收获回收；：ititA发酵/细胞收获:回收B,I接种

6、细胞I?_I上游工艺制剂粗纯Y纯化:=:=IIII下游工艺制剂初级隔离使用物理的设施设计来定义出车间并建立环境受控制工作区域处理活生物的区域如种子培养、发酵和回收都应用物理的方法与下游纯化操作隔离起来以避免交叉污染次级隔离次级隔离使用程序或时间控制使潜在的人为错误最小化隔离和流程生产材料的流程产品流程人员流程设备清洁流程废弃物流程单向流（或循环流）是更好的原材料的发放发放中应防止交叉污染HWJnMLDAfhfejrvfL操作人员有吸入的风险R人员和物料都得到保护ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPI

7、ECHINACONFERENCE2008培养基/缓冲液的配制和转移CIP经过确认和验证，可以用作缓冲液的配制和储存无菌培养基或缓冲液的储存罐和转移管道可以按批灭11口戈辛虑慄j.固体/液体;昆合箱溶解设计应考虑固体的密度，数量和加热/冷却要求缓冲罐和转移管道的CIP应防止各种缓冲液和培养基溶液间的交叉污染标签系统在防止混批中扮演关键角色种子配制保护水平取决于宿主菌的生物安全水平该步中，多数操作在密闭系统中进行是不可能的应有清场的去污染程序，并对细胞株进行鉴定生物危害废物应该灭活在多品种的种子制备中，可以考虑用生物安全柜代替洁净操冷台发酵和捕获整个系统应密闭以保护蛋白，并维持罐子中的纯种培养，防

8、止培养物泄漏到环境中发酵中的流加培养基可以在位灭菌或者在线无菌过滤发酵工艺和控制策略，应使用最先进的技术手段并进行风险分析捕获包括上清和培养物的分离，有时还有匀浆时DNA,宿主蛋白和细胞器等跟目的蛋白一起从细胞中释放出来该区域中，环境微生物监控和清洁工艺是非常关键的纯化和原液制备层析介质应该产品专用生物负载或内毒素控制包括:工艺尽可能的密闭缓冲液稀释或原液配制在无菌区操作或通过无菌过滤用层流罩或手套箱保护开放操作微滤/超滤或过滤代替离心，保持纯化步骤连续、密闭缓冲液、蛋白的配制和储存用一次性制品纯化和原液配制切向流滤膜重复使用于多个品种一般是不可接受的液体滤芯一般是单独使用呼吸滤器或气体滤器能

9、多次使用取样应以污染风险最小的方式进行层析树脂必须建立化学清洗规程并验证病毒去除至少要有两种不同原理的完整步骤设备清洁系统生物制药的条件是适于微生物生长的，清洁作业是极其重要的清洁设备和管道应是自清洁的并能循环验证，特别是共用系统对2品彳共用的CIP系统，最关键的就是清洁策略为确保污染去除效果，病毒和非病毒区域，或者上游和下游区域应使用各自独立的系统由于人员和设备的移动，移动CIP和COP作业规程应预防污染在操作和清洁区间转移多品种生产的操作分批次进行的多品种生产是一种程序或时间上的隔离重点在清洁验证、更换程序和清场同时进行的多品种生产依赖程序或流程隔离重点在隔离和程序控制时间/空间的隔离是更

10、可靠的，程序控制的可以使生物负载;更彳氐可以在非产品区共用准备区域（培养基配制，缓冲液配制和装柱）共用和专用设备共用设备可以通过CIP或COP易于清洁（通常是316L材质设备）清洁程序和分析方法是通过验证的，残留的污染在相关的限度内批次/专用设备不能严格的清洁，专用于某一品种：纯化树脂和柱滤膜工艺隔膜吸附型的工艺组分ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008HVAC系统操作步骤接种发酵细胞培养纯化工艺暴露培养基配制缓冲液配制无菌制剂后果发生的可能性可检测性严重高低

11、严重低中严重中低中中低严重高低低低低中中低严重高低aaaiae风险评估LAFinISO8/7IS08IS07IS07LAFinISO7/8IS08orCNC洁净级别（推荐）IS08orIS07LAFinIS07ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008HVAC系统运用次级隔离建立单向流人员和物料流不同洁净级别的组分区域设备的专用指定的走廊系统除菌过滤前的溶液准备辅助设备的机械隔离带溶剂的工艺和水溶性操作分开严格措施不同区域交界人员入口或物料转运口设双串联式气闸布局

12、和HVAC系统多品种生产设施要求设备、人员、产品和原料以及废物在区域内的移动，要保证不同工艺步骤的人员和工艺流程的相互交叉最少ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008两条生产线的空间隔离设施止廊缓冲液准备.I接种,洗涤细胞培养收获纯化铁物成品洗涤Ifl!ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONF

13、ERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008AL1AL1AL1AL1AL1ALAL11Z多用走廊Al1Al1Al1Al1Al1ALAL培养基准备接种11消洁细胞_培养收获纯化11制剂H洗涤11洗涤|主更衣主更衣产品线2物料一入口AL门传递窗气闸I：艺设备清洁观察窗生物技术产品设施的公用系统清洁空气清洁蒸汽注射用水纯水压缩气体（空气、氮气、氧气、二氧化碳）冷却水工业蒸汽内容生物技术产品的特性生物制药设施生物制药设备生物制药的规范和指南生物制药基于科学和风险的设计和确认i*HuimiKtrailIgjl*p

14、JBLUC典型的工艺设备单元发酵单元捕获单元培养基配制单元层析单元交叉流过滤单元（微滤/超滤）缓冲液配制单元在位清洗/离线清洗单元灭菌单元cnuimaiKmmAMMAAiurc&r.基于科学和风险的设备设计方法基于科学和风险的设备设计方法确定用户要求标准关键质量特性概念设计影响评佔和质量风险评估功能设计设计审核-细节设计(P&ID)ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008发酵单元的URS产品矢口识蛋白描述药理关键的质量特性稳定性,相容性和贮存工艺知识生产工艺的描

15、述关键的工艺参数和设计空间产品保护控制策略-FDA,EMEA,ICH,USP,EP.公司内控质量标准发酵单元的描述发酵罐容积温度监测和控制系统pH监测和控制系统通气供应和控制系统搅拌和挡板系统搅拌轴的机械密封系统附属系统培养物转移补料捕获管道CIPSIP压力监测*1myAABUrKAX.控制系统发酵罐关键质量参数生物安全纯培养可清洁性温度监测和控制pH监测和控制溶氧供应与监测补料控制与监测数据记录与存档工艺设备设计的基本思路布局易于操作人员进入和便携式设备移动，尽量减少维护人员进入洁净区密闭系统无菌或污染敏感工艺推荐用密闭系统，它比开放系统更全而的保护产品。接触材料与产品相容，抗腐蚀，不吸附产

16、品，不析出卫生结构符合可清洁性和可排水性要求，容易清洁和灭菌材料与表面抛光为了纯度和完整，材料应耐受温度、压力和化学物质腐蚀与工艺条件兼容耐受清洁剂和灭菌与产品接触的材料应通过公认的工业标准316/316Lss可以接受904L合金可用于腐蚀性溶液由于蛋白很容易在接触表面结垢成为工艺杂质，容器与产品接触的面都应磨光并电抛处理静态的O型圈、密封和垫片静态的密封应设计有o型圈作为密封元件垫片和o型圈一般是安装在设备和管道内表面的与产品接触的所有o型圈、密封和垫片都应耐受CIP溶齐I，耐受灭菌介质和相关条件。符合规范EPDM-Code21CFR177.2600PTFE-Code21CFR177.155

17、0USPClass6BSEstatement可清洁性、可排水性-所有的表而都应是可清洁的.表而瑕疵（裂缝，槽，明显的凹点）都应消除-产品接触而应该易于清洗-容器的顶端与底端应是可以自由排水的-所有的侧面仪器电极和开口都应有一个斜度排水，除非是仪器要求水平工作可清洁性、可排水性底部按照的搅拌,垫片等不得妨碍容器的排水GENERALMOTES;idlIt*Ledgic：i匚iFsnaaoftGEMrWLMOTES:laiSMIflatjurtausIblbpcdkxr士”395IdSUIICPShBjQWSGMERALWOTES:ia)SiopIbiWnlmjnnsMdgIdCurbedmHka可

18、清洁性、可排水性leifWMWNnnrtrjiining死角控制死角可以用L/D來描述，L是从主管道的外壁伸向流路的分支方向的长度，D是伸出分支管路或管件（阀门或仪器）的外径。系统的设计者和制造者应尽最大努力消除死角。通常，L/D比例应达到21ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008搅拌与混

19、合搅拌与混合器及其相关组件应易于清洁剂作用鯉骗勰廳霽麗腔醴歸运行时将产黜和混合器的制造商应证明其设备是可灭菌和可清检验和测试性能/校验清洗球测试模拟剂（核黄素，或细菌匀浆物）灭菌/清洁测试水压测试排水测试转轴的机械密封双密封可以预防培养基和环境的交叉污染机械密封腔应充满无菌注射用水或无菌气体并能CIP和SIP应有措施阻止密封材料的碎片或封液污染工艺物料（如使用碎片收集器、挡板等）工艺阀门工艺流体阀、J（如隔膜阀）应是-体的并设计有开口以便于合适安装后可以排水卫生型阀门应焊接在管道上生物工艺流体运用的阀门首选隔膜阀取样阀应是卫生型设计并能CIP和SIP连接设计设计吋应尽量减少连接。连接吋应尽量使

20、用对缝焊接卫生型设计相互连接应成直线避免产品聚集在连接的裂缝里不推荐暴露于工艺流体的螺纹组件转移板连接清洁不同系统的CIP,防止交叉污染这非常关键转移工艺流程的一单元操作到另一单元的公共点工艺流程间的物理气体隔断需安全措施去防止带压拆卸推荐用刚性SS跳线器或连接器，有韧性的软管很难维持卫生条件跳线器有固定的长度，防止错误的连接KHUimKMSImMMAABUrCULA.ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008转移板aiProitfredISPE-CCPIECHI

21、NACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008管道的设计与装配如果可行，管道与同轴阀门应采用全焊接的连接方式应有物理隔离防止产品在管道内交叉污染。工业上的隔离方法有：(日丿移动式的管部件；U型转移板；双密封流体阀系统防混阀不推荐使用流体旁路，如回流，控制阀等不推荐安装管路上的兀余设备因为会有潜在的死角发酵单元的控制系统发酵或细胞培养是一个很复杂的工艺过程，通常需要计算机系统对pH、DO、温度和补料进行在线监测和控制-批数据的存档也需要计算机系统-这些系统通常是独立的系统(PLC+SCADAor

22、DCS)控制系统的设计、研发、构造和验证应符合GAMP5并达到21CFR,parti1要求工程文件材料处理规程电焊规程机械和电化学抛光规程标准操作和维护规程和手册安装规程管道和仪器装设图和技术参考制造商的设备原始数据表面抛光标准细节机械图和布局合格证组件的技术标准制造商数据和检测报告NDE报告工厂钝化规程供应商的材质认可和证明用户要求的附加文件内容生物技术产品的特性生物制药设施生物制药设备生物制药的规范和指南生物制药基于科学和风险的设计和确认生物技术法规与指南FDA21CFRPart211,part600,part11PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury-a

23、Risk-BasedApproach(finalreport)PAT4FrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopment,ManufacturingandQualityICHQ5A:Q5B,Q5C:Q5D:Q5E,Q6B,Q7AQ8,Q9,Q10,ISO14644Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments生物技术法规与指南ISPEBaslineV4:WaterandSteamSystemBaslineV5:CommissioningandQualificationBaslineV6:Biopharmac

24、euticalManufacturingFacilitiesGAMP5:ARisk-BasedApproachtoCompliantGxPComputerizedSystemsASMEBPE2005BioprocessingEquipmentASTME2500:StandardGuideforSpecification,Design,andVerificationofPharmaceuticalandBiopharmaceuticalManufacturingFacilities,Equipment,andSystem内容生物技术产品的特性生物制药设施生物制药设备生物制药的规范和指南生物制药基

25、于科学和风险的设计和确认ASTM标准E2500-制药和生物制药生产设施、设备和系统的标准、设计和验证标准指南产品知识产品知识法规公司质at标准GEP要求说明和设计风险管理设计评价变更管理验证接受和放行运行持续提髙关键概念质量源于设计基于风险的方法基于科学的方法关键质量属性GEP技术专家供应商文件的应用持续的工艺改进QbD-质量源于设计质量源于设计就是：对药品研发是一种科学的、基于风险的、全盘的和主动的方法从产品构想到产业化都要慎重设计充分了解产品特性和与产品性能相关的工艺SMEs-主题专家主题专家(SMEs)被定义为个人在某一特定区域或领域有特殊专业技能主题专家应在生产验证中占主导地位主题专家

26、的职责包括计划和确定验证策略，确定认可标准，执行验证试验和审核结果建造、确认和验证的工作流程匸艺验证用户需求清洁验证生产批次ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008项目控制计划系统需求标准影响分析确认/验证清洁研究ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008用户需求说明产品知识蛋白描述药理关键质量特性稳定性,相容性和贮存工艺知识生产工

27、艺的描述关键的工艺参数和设计空间产品保护控制策略泮主IJ1算隶-FDA,EMEA,ICH,USP,EP.公司内控质量标准系统要求说明系统描述规模，功能和主要设备关键质量特性和关键参数无菌性，清洁性，温度控制，溶氧控制，补料，密闭性系统输入所有将作为工艺一部分的材料清洁和除菌方法控制系统要求公用系统要求卫生，安全和环境要求参考文献ASMEBPE,ISPE,ISO.影响评估直接影响系统直接接触产品赋形剂，产品组分或溶剂用于清洁或除菌保护产品的状况（氮）接受或拒绝产品的生产数据影响产品质量的工艺控制系统关键组件系统操作、接触系统的部件直接影响产品质量的数据，控制，警报或失败ISPE-CCPIECHI

28、NACONFERENCE2008800330N3y3dNO9VNIHO3ldO9-3dSIHTIIVAMWFTBdmrWUmKMM49HKU4卫辅+d39d39X/祺哦簷户BAA妙簷ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008概念和功能设计概念设计按USR要求来做不同的选择功能设计-位置图建筑平而图工艺和物料流程图空气流程图和HVAC每个系统的操作顺序基本人员/机器界面(HMI)布局工艺控制系统策略电子文档保存和系统安全性基于风险的方法风险：意外的可能性和危害的严重

29、性质量的风险评估应基于科学的知识和最终对病人的保护质量风险管理工艺的努力水平、形式和验证水平应与风险水平相称风险管理包括：风险评估、风险控制、风险通报和风险回顾一些风险按现彳亍的控制或资源不熊逍除或滅小到认可的丞平，但可用豉进的探测手段或冀吉措施求控制到可接受的水平可通过多学科小组来改进风险管理的应用风险鉴别（失败模式影响分析）FMEA是一种对工艺潜在的失败模式及其对结果和/或产品性能的可能发生的影响的评估依赖于对产品和工艺的理解可用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果可用壬垃备和设施中，也可用于分析产品或工艺的生产操作和老帘影响FMEA的输出/结果可作为设计、进一步分析或指导资源调度

30、的根据鱼骨图.FEMAISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008培养基通风I*HUIN*KttNFH1MAA；BUrK；&A.KmiiaFl(CQA)纯培养ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIEC

31、HINACONFERENCE2008风险评估方法ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008风险级别分析风险优先分析ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISP

32、E-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008概率严重性=对患者安全，产品质量的影响概率=失败发生的可能性探测能力123高优先性中优先性低优先性探测能力=在危害发生前发现的可能性ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008ISPE-CCPIECHINACONFERENCE2008关键工艺参数界定风险评估工具应能用于鉴别和分类对产品质量有潜在影响的参数（如操作、设备、输入的材料）原始清单中的潜在参数是十分

33、广泛的，但随着工艺理解的加深，可能会变窄通过实验，清单进一步得到细化，能确定个别重要变量和重要的潜在相互作用重要参数一旦鉴定，他们可进一步研究，以达到更高水平的工艺理解M3ImMMABUTCAX.MW-VAIian关键参数界定培养基通风(CQA)纯培养关键工艺参数风险控制方法通过工艺或系统再设计如中间体储存采用一次性袋子代替共用的不锈钢罐來消除风险，这能避免交叉污染通过减少失败发生的可能性来降低风险如用双级过滤来降低一级过滤失败的风险通过增强工艺过程中失败探测能力来降低风险如无菌灌装，污染可通过在线微粒检测和定点微生物检测來发觉通过制定下游检查或过失策略来降低风险如在线工艺控制和关键中间体隔离、分析和放行风险管理效果消除风险降低风险到可接受水平风险的级别很低，但是风险的后果很严重。这需要:如果不能预防风险，就应阻止风险向病人转移加强风险管理策略（再次实施风险管理循环）应考虑或监控残余物的风险一些风险控制方法会引入新的风险，这也需评估风险的沟通、回顾和记录RM