药理学第4章抗精神失常药

1、药理学第4章抗精神失常药根据其临床用途分为抗精神病药物（antipsychotic drugs） 抗躁狂症药物（antimanic drugs）抗抑郁症药物（antidepressants）抗焦虑症药物（anxiolytics）药物分类 根据化学结构分为四类：吩噻嗪类（phenothiazines）硫杂蒽类（thioxanthenes）丁酰苯类（butyrophenones）其他 这些药物大多具有相似的药理作用及其作用机制。 一、 吩噻嗪类 氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类药物的典型代表，也是应用最广泛的药物。 Chlorpromazine又名冬眠灵（wintermine），主

2、要阻断脑内边缘系统多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其作用的主要机制。Chlorpromazine也能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，也是其长期应用产生严重不良反应的基础。 作用机制 目前认为chlorpromazine等吩噻嗪类药物主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的D2样受体而发挥疗效的。 但是，由于chlorpromazine对这两个通路和黑质-纹状体通路的D2样受体的亲和力几无差异，因此，在长期应用chlorpromazine的患者中，锥体外系反应的发生率较高。 治疗药物阻断中脑边缘系统及中脑-皮质通路的D受体抗精神病脑内DA能神经1中脑边缘系统DA

3、通路 主要功能：与觉醒、记忆、情绪、动机行为有关 阻断：缓解精神症状2中脑皮质系统DA通路 主要功能：与认知、交往、应激反应有关 阻断：缓解精神症状 过度阻断：可能产生静坐不能3黑质纹状体DA通路 主要功能：主管锥体外系运动功能 过度阻断：帕金森综合征等锥体外系症状4结节漏斗DA通路 主要功能：调节某些激素的释放 阻断：催乳素分泌、促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌DA受体分型D1型：激活D1型受体经Gs蛋白激活AC酶 + AMPcAMP激动外周D1受体：心肌收缩、血管舒张激动中枢D1受体：作用复杂，也可能与精神病发病有关D2型：激活D2型受体经Gi蛋白抑制AC酶 - cAMP生成 开放钾通

4、道激动中枢D2受体精神失常氯丙嗪与DA能神经元 DA能神经元并不只存在于边缘系统，如多巴胺 D2样受体也分布在黑质纹状体系统（锥体外系）以及其他区域（如下丘脑控制激素释放因子处）。因此DA受体拮抗剂chlorpromazine虽可改善精神分裂症，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变（如催乳素的释放）。同时，chlorpromazine也可以阻断与治疗作用有关的5-HT受体。尽管chlorpromazine选择性较低，但作为第一个精神安定药，目前在临床治疗中发挥着巨大的作用。药理作用（一）对中枢神经系统的作用 1. 抗精神病作用 chlorpromazine对中枢神经系统有较强的抑制作

5、用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。精神分裂症患者服用chlorpromazine后则显现良好的抗精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定生活自理。对抑郁无效，甚至可以使之加剧。 药理作用1中枢作用动物：自发活动，易诱导入睡，易唤醒，大量也不麻醉，能驯服猴子人：安静，表情淡漠，对周围事物不感兴趣患者：控制兴奋狂躁，消除幻觉、妄想，减轻思维障碍，恢复理智、安定情绪，自理生活适应证：精神分裂症、躁狂症2. 镇吐作用 Chlorpromazine有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动剂去水

6、吗啡(apomorphine)引起的呕吐反应，这是其阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体的结果。 大剂量的chlorpromazine直接抑制呕吐中枢。但是，chlorpromazine不能对抗前庭刺激引起的呕吐。chlorpromazine也可治疗顽固性呃逆，其机制是chlorpromazine抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的呃逆的中枢调节部位。2镇吐作用 强大，对各种呕吐有效（对晕动病呕吐无效），对顽固呃逆有效。 机制：小量抑制延脑催吐化学感受区大量抑制呕吐中枢 3. 对体温调节的作用 Chlorpromazine对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，chlo

7、rpromazine不但降低发热机体的体温，也能降低正常体温。 抑制体温调节中枢体温调节失灵体温随环境温度变化而升降 氯丙嗪 解热止痛药解热 + +降低正常体温 + -(二)对植物神经系统的作用 Chlorpromazine能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体。阻断受体可致血管扩张、血压下降，但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗；阻断M胆碱受体作用较弱，引起口干、便秘、视力模糊。临床应用1. 精神分裂症 主要用于治疗具有精神病性症状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症、刻板症等）的各种精神病，特别是急性发作和具有明显阳性症状的精神分裂症患者。2. 呕吐和顽固性呃逆。

8、3. 低温麻醉与人工冬眠 人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。不良反应 1.常见不良反应 中枢抑制症状2.锥体外系反应 帕金森综合征（parkinsonism） 静坐不能（akathisia ) 急性肌张力障碍(acute dystonia ) 迟发性运动障碍（tardive dyskinesia,TD）3.药源性精神异常4.惊厥与癫痫 5.过敏反应6.心血管和内分泌系统反应 7.急性中毒 表18-1 Table 18-1 Comparison of Characteristics in Various Phenothiazinesdrugsd

9、oses（mg/d）side effectssedationextrapyramidalhypotensionchlorpromazine300800+（i.m）+（po）fluphenazine2.520+trifluoperazine620+perphenazine832+thioridazine200300+其他药物 氯氮平 Clozapine 属于苯二氮类，为新型抗精神病药。 利培酮 Risperidone 是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。该药治疗精神分裂症阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等以及阴性症状均有效。适于治疗首发急性患者和慢性患者。不同于其他药物的是该药对精

10、神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。 第二节 抗躁狂症药物（antimanic drugs） 本类药主要用于治疗躁狂症，上述抗精神病药物也经常用来治疗躁狂症，此外一些抗癫药如卡马西平(carbamazepine)和丙戊酸钠(sodium valproate)抗躁狂也有效。目前临床最常用的是碳酸锂，也有枸橼酸盐。 躁狂抑郁症 躁狂抑郁症是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。 表现：躁狂或抑郁反复发作，躁狂抑郁交替发作 发病机制：均有脑组织5-HT，脑NA：躁狂情绪高涨，联想敏捷，活动增多脑NA：抑郁碳酸锂（Lithium Carbonate） 正常人：对精神运动几无影响 躁狂症

11、者：能控制患者情绪高涨、烦躁不安、活动过度、思维、语言不能自制的躁狂表现 锂盐对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80。 用于治疗躁狂抑郁症(manic-depressive psychosis)，该病的特点是躁狂和抑郁的双相循环发生。Lithium carbonate主要用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效，故有情绪稳定药（moodstabilizier）之称。长期重复使用lithium carbonate不仅可以减少躁狂复发，对预防抑郁复发也有效，但对抑郁的作用不如躁狂明显。机理： 1抑制脑内神经末梢对NA、DA的释放，促进其对NA、DA的再摄取，降低突触间隙N

12、A、DA浓度。 2抑制肌醇磷酸酶，干扰磷脂肌醇的代谢。 适应证：治疗躁狂症，对急性躁狂与轻度躁狂疗效好，有效率达80%。 lithium carbonate口服吸收快且安全，血药浓度高峰出现于服药后2-4h。Li先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。不与血浆蛋白结合，t1/2约为18一36h。 锂盐显效较慢。lithium carbonate主要自肾排泄，约80%由肾小球滤过的锂在近曲小管与Na竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄。 锂盐不良反应较多，安全范围较窄，最适浓度为0.8-1.5 mmol/L之间，超过2 mmol/L，即出现中毒症状。 由于该药治疗指数很低，测定血药浓度至关重要。

13、当血药浓度升至1.6 mmol/L时，应立即停药。不良反应： 胃肠症状、乏力、肌震颤、口干，连用12周后，上述症状减轻或消失 抗甲状腺作用：甲状腺功能低下、甲状腺肿 急性中毒：昏迷、震颤、癫发作等第三节 抗抑郁症药抗抑郁症药（antidepressant drugs）是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。临床研究表明，各种抗抑郁药物均可使70%左右的抑郁患者病情明显改善，维持治疗可使反复发作的抑郁减少复发。 目前临床使用的抗抑郁药包括（1）三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取的药物）（2）NA再摄取抑制剂（3）5-HT再摄取抑制剂（4）其它抗抑郁药。 一、三环类抗抑郁药 非选择性单胺摄取抑制剂，主要阻断NA和5-HT的再摄取 二、NA摄取抑制药三、选择性5-HT再摄取抑制药 常用抗抑郁药为三环类： 米帕明（imipramiene，丙米嗪）、地昔帕明（Desipramine）、阿米替林（Amitriptyline）、多塞平（Dox