非酒精性肝病ppt课件

1、 非酒精性脂肪性肝病的研讨进展 山中医科大学第一医院消化科 刘近春. 定 义 非酒精性脂肪性肝病nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括单纯性脂肪肝nonalcoholic fatty liver，NAFL及由其演化的脂肪性肝炎nonalcoholic steaohepatitis，NASH和脂肪性肝硬化三种类型。NASH是指病理上与酒精性肝炎相类似但无过量饮酒史的临床综合征，患者通常存在胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱。 . 流行病学研讨 欧美等国的普通成人NAFLD患病率为：2033， 肥胖人群NAFL患病率为6090、N

2、ASH为2025%、 我国发病率明显升高，成为仅次于病毒性肝炎的 第二大肝病，上海、广州等地域NAFLD患病率在15% 左右 缘由不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例.中国脂肪肝的流行病学调查818名北京市职员：18.3%4009名上海市职员：12.8%1050名北京市职工：11.01119名南京市干部：10.2%12名绍兴市职工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大庆油田工人：5.15%四川10个寺庙和尚：0.27%6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%.脂肪肝的根本概念 狭义的定义肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位

3、面积肝本质细胞脂变30%. 广义的定义脂肪肝是遗传环境代谢应激相关要素所致、病变主体在肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改动。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合 征，肥胖综合征等. 脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管 等学科共同关注的焦点 脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社 会问题 以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类. 脂肪性肝炎的根本概念 NASH是指酒精、药物、感染或其它可识别的外源性要素以外的缘由所致的明显的脂肪性肝炎。 多数是从单纯性脂肪肝开展而来，不能把NASH看为独立疾病，是疾病开展的拐点也是治疗的重点。 病理组织学

4、是诊断NASH的金规范,可见肝细胞脂变的根底上的肝细胞损害，有多种炎细胞的浸润，常伴小叶中央和叶间纤维化。 . 病因分类原发性：IR、遗传易感性继发性：某些全身疾病或特殊病因所致 普通NAFLD常指原发性 儿童、体重、血糖、血脂均正常者也可发生脂肪肝 患脂肪肝的危险要素：BMI、年龄、服糖后2小时血糖程度、服糖后1小时胰岛素程度、腰围、血清LDL-C程度 BMI与患者脂肪肝的严重程度相关. 发病机理 NAFLD的发病机制因其病因及其病理阶段不同而不同，但“二次打击学说可解释其复杂的病理机制。 目前主张多重打击学说. 初次打击主要为胰岛素抵抗insulin resistance，IR。该病通常原

5、发于与IR相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征insulin-resistant syndrome，IRS或代谢综合征metabolic syndrome，MS的组成部分，各种病因所致NAFLD几乎普遍存在IR景象。IR经过促使外周脂解添加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致肝脏对内、外源性损害因子敏感性增高。 . 二次打击主要为反响性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白为TNF的调理基因以及Fas膜受体，TNF受体家族配体被活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。 乙醇、缺氧、肝毒药物、内毒素、细胞色素

6、P4502E1表达加强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等要素，均可作为第二次打击要素。 .继续打击或多次打击：脂肪性肝炎继续存在炎症坏死循环，多次打击引起ECM合成降解，诱发进展性肝纤维化，肝硬化.甘油三脂在肝细胞内堆积食物中脂肪供应过多血浆游离脂肪酸过多肝内脂肪酸利用减少肝内甘油三脂合成才干加强极低密度脂蛋白合成及分泌妨碍脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性的发病机制.诱发NAFLD的危险要素 不合理的膳食构造高脂高热量 IR 多坐少动的生活方式 代谢综合症及其组分(肥胖、高血压、 血脂紊乱、和2型糖尿病以及肥胖家族史. 诊 断

7、对于中心型肥胖、糖耐量异常、血脂紊乱、高血压、血管内皮功能异常、高凝形状、高瘦素血症、高尿酸血症等IRS患者，特别是在伴有无病症性血清转氨酶升高或无法解释的继续性肝肿大时，应高度疑心患有NAFLD，可经过相关检查排除其他疾病以明确诊断。 .诊断战略 存在根底疾病或病因：肥胖症：50；腰围比BMI与脂肪肝的关系更亲密体重变化：短期内体重动摇大5Kg/2糖尿病：NIDDM80%、IDDM4.5高脂血症：主要是高TG血症慢性肝损：血清转氨酶继续轻至中度升高接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、胺碘酮、皮质激素、有丝分裂药多种要素并存者发生脂肪性肝病概率增高.非酒精性脂肪性肝病诊断规范 NAFLD 202

8、1年诊断战略 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患要素。 . 临床诊断： 明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件： 1无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 2除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、本身免疫病等可导致脂肪肝的特定疾病； 3肝活检组织学改动符合脂肪性肝病的病理学诊断规范。 .鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD任务定义为：1肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的

9、诊断规范且无其他缘由可供解释；和或2有代谢综合症相关组分的患者出现不明缘由的血清ALT和或AST、GGT继续性增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。. 临床分型规范 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断规范， 其临床分型如下 . 非酒精性单纯性脂肪肝凡具备以下第12项和第3或第4项任一项者即可诊断1具备临床诊断规范13项；2肝生物化学检查根本正常 ；3影像学表现符合脂肪肝诊断规范；4肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断规范。 . 非酒精性脂肪性肝炎凡具备以下第1-3项或第1和第4项者即可诊断 1具备临床诊断规范13项；2存在代谢综合征或不明缘由性

10、血清ALT程度升高继续4周以上 ;3影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断规范 ；4肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断规范。 . NAFLD 病 理 学 诊 断病理特征： 肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞 脂肪变伴或不伴有肝细胞汽球样变小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化 .正常肝组织镜下构造.: 脂肪肝病理改变. 组织学诊断 根据病变肝组织能否伴有炎症反响和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。 . NAS积分08分:1肝细胞脂肪变：0分5 ); 1分5%33%；2分34%66%；3分66%2小叶内炎症20倍镜计数坏死灶：0分，无；1分2个；2分24个；3分4

11、个3肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS 3分可排除NASH，NAS 4分那么可诊断NASH，介于两者之间者为NASH能够。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为NAFL,脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。NAFLD活动度积分NAFLD activity score , NAS). 根据纤维化的范围和形状，把NASH肝纤维化分为4期(0-4)：0：无纤维化；1a:肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b:肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c:仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可

12、疑或确诊肝硬化，包括NASH合并纤维化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。 NASH组织病理学诊断报告NASH F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期儿童NASH组织学特点，小叶内炎症细微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窭周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，能够为隐原性肝硬化的重要缘由。肝细胞核糖原化是“静态性NASH的组织学特点。. 非酒精性脂肪性肝硬化凡具备以下第12项和第3或第4项中任何一项者即可诊断 1具备临床诊断规范13项；2有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史 ；3影像学表现符合肝硬化诊断规范； (4)肝组织学改动符合脂

13、肪性肝硬化诊断规范,包括 NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化. . 影像学诊断 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判别弥漫性脂肪肝的程度，提示能否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出33的肝细胞脂肪变。应留意弥漫性肝脏回声加强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。 .B超诊断1肝区近场回声弥漫性加强(亮堂肝),强于肾脏和脾脏，远场回声逐渐衰减 ；2肝内管道构造显示不清； (3) 肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝； 4彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常； (5) 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完好。具备上述第

14、1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。 .2. CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值10但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值0.5者为重度。.代谢综合症的诊断符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合症：(1肥胖症：腰围90cm男性，80cm女性，和或 BMI25kg/m2 (2)甘油三脂TG)增高：血清TG1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症 3高密度脂蛋白胆固醇HDL-C)降低：HDL

15、-C1.03mmol/L男性1.29mmol/L 女性4血压增高：动脉血压130/85mmHg或已诊断为高血压病 5空腹血糖FPG)增高：FPG 5.6mmol/L 或已诊断为2型糖尿病. 实验室诊断协助病因判别GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染标志， 血糖、血脂、尿酸、尿常规、铁蛋白 营养过剩 营养不良鉴别NAFL与NASH以及评价肝纤维化的无创伤检 查措施： 血清脂联素、瘦素、凋亡相关目的和肝脏瞬时弹性成像FibroScan)超声检查.判别NASH、肝纤维化、肝硬化肝功能损害血清ALT和AST继续升高倍，ALT/AST1、GGT、ALP、HA等轻至中度升高，血洁白蛋白、凝血酶原时间

16、、胆红素普通正常，低蛋白血症、凝血酶原时间延伸提示病情严重。血清纤维化目的多数NAFLD患者病情不重，不引荐肝活检，活检顺应症为常规检查未能明确诊断而疗效不佳者，疑心进展性肝纤维化但缺乏临床和影像学证据者.排除规范1 在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外酒精性肝病、慢性丙型肝炎、本身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合症脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合症等可导致脂肪肝的特殊情况。2 在将血清转氨酶和或GGT增高归结于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、

17、本身免疫性肝病、肝豆状核变性、-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病。以及正在服用或近期内曾服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者。.3 对于无过量饮酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。对于血清转氨酶继续性异常的HBsAg阳性患者，假设其血清HBVDNA载量低于104拷贝/ml且存在代谢危险要素，那么转氨酶异常更有能够是由NAFLD所致4 每周饮用乙醇介于少量男性140 g/周，女性70 g/周和过量男性 280 g/周，女性 140 g/周之间的患者，需思索酒精滥用和代谢要素并存的能够。.急性脂肪肝的表现 主要见于

18、晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、运用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物 疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现.慢性脂肪肝的表现 48-100%NAFLD病症细微无特异性 偶有肝区胀痛、肝肿大等 .体 征 NAFLD弥漫性肝肿大，多为轻、中度，外表光滑、质地柔软； NASH或肝硬化病例可有脾肿大 以不适就诊的NAFLD患者中，肝肿大75%，脾大4-25%. 五、治疗 治疗原那么去除病因和诱因 如高脂饮食和肥胖控制糖尿病和高脂血症等阻止慢性肝病进展肝移植治疗终末期肝病行为治疗安康宣教和行为干涉.治疗对策首要目的:改善IR,防治代谢综合症及其相关终末期器官病变次要目的:减少肝脏脂肪堆积并防

19、止因“二次打击而导致NASH和肝功能失代偿.治疗措施一去除病因及诱因，治疗原发根底疾病 研讨证明NAFLD与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征有亲密关系。由于代谢综合征极易并发动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而这些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治疗更为重要，应从整体出发，加强原发根底疾病及其合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂程度，而随着原发疾病的控制，脂肪肝可自行缓解。 .1 安康宣传教育，改动生活方式 纠正不良生活方式和行为改动饮食成分，建议低糖低脂的平衡饮食中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150min.2.控制体重，减少腰围：肥胖是NAFLD最常见的危险要素，合并重度肥胖

20、的NAFLD患者开展至NASH及肝纤维化的机率分别为25%和10%，且肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤、降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。 体重降至规范体重或仅超越规范体重的20以内较为适宜，饮食疗法和锻炼是减重的根底。 减少7700kcal摄入可减少1Kg脂肪 按每天热能需求约3040kcal/kg推算出每天减少多少热能，才干有一定的减重速率 .减肥是防治体重过重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。节制饮食是减肥的根本方法添加运动 预防和控制NAFLD进展的重要措施修正不良行为 对于大多数病情较轻的肥胖性NAFLD患者经上述治疗后，在体重减轻的同时，胰岛素敏感性改善，血清转氨酶下降，肝脂肪变程度减轻,

21、有的甚至可逆转。. 过快的体重下降易引起反跳，导致体内脂肪分解过快，诱发或加剧肝脏的炎症浸润或纤维化，故对中重度肥胖症患者需根据其详细情况制定真实可行的减肥方案。 对空-回肠旁路手术治疗肥胖症后体重显著下降的个体，给予营养支持治疗可阻止NAFLD快速进展。.3.改善胰岛素抵抗,纠正代谢紊乱 胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，导致脂肪大量分解，游离脂肪酸生成增多，促使NAFLD的开展；反之NAFLD也可加剧胰岛素抵抗，从而构成恶性循环。因此提高胰岛素敏感性实际上可阻止NASH进展。 下面引见一下几种胰岛素增敏剂：. 二甲双胍可加强外周组织对胰岛素的敏感性，调理糖代谢，减轻体重，抑制TNF

22、表达，减少肝脏脂肪蓄积及ATP耗费。 噻唑烷二酮类药物是一类新型降糖药，可经过激活过氧化物酶增殖体激活受体PPAR调控与葡萄糖产生、运转、利用及脂代谢的某些通路相关基因的转录，从而提高胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化及TNF活性、调理血糖及游离脂肪酸程度。. 临床运用文迪雅，发现该药不仅可降低血糖、提高胰岛素敏感性、纠正血脂异常，还可提高血浆脂联素程度，后者是对胰岛素抵抗和代谢综合征的重要激素。而该类药对NAFLD的治疗的平安性如何，有待于进一步的临床验证。 .4.减少附加打击以免加重肝脏损害 NASH 患者应防止体重急剧下降，禁用极低热卡饮食和空回肠短路手术减肥，防止小肠细菌过度生长，防止接触肝

23、毒物质，慎重运用能够有肝毒性的中西药和保健品，严禁过量饮酒。. 5 保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化 目前尚缺乏有足够循证医学证据的护肝抗炎药物，应根据患者的情况，选用12种，不宜同时运用多种药物，疗程3个月以上，以稳定疗效. 二、阻止慢性肝病进展 减少肝脏脂质堆积：熊去氧胆酸稳定肝细胞膜，抑制单核细胞产生细胞因子，维护肝细胞功能，抗凋亡和免疫调理，添加胆汁中脂质的分泌，降低血脂，减少肝脏脂质含量能够有助于NAFLD的防治. 2. 抗氧化剂1维生素E为抗氧化剂，可抑制脂质过氧化、参与肝脂肪代谢、维护肝细胞、抑制单核细胞和/或库普弗细胞过度表达TNF、IL-1、IL-6、IL-8及肝胶原蛋白1基因。

24、维生素E为脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。因此对其疗效及平安性，尚需进一步察看。.2复原性谷胱甘肽及其前体物质复原性谷胱甘肽GSH是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽对抗自在基的攻击、抗脂质过氧化、维护肝细胞膜；恢复肝内各种酶的活性；维护机体免受外源性有毒物质的损害；促进肝脏的合胜利能；激活胆酸活性，促进胆酸的排泄。可用于各种缘由所致的肝损害，包括脂肪性肝炎的治疗。.3牛黄酸：具有维持浸透压、稳定细胞膜、调 节细胞内钙平衡、抗脂质过氧化等多种生物 学效应。4水飞蓟素：具有维护肝细胞膜、对抗自在基 和脂质过氧化、刺激蛋白质合成以及促进损伤 后肝细胞再生等作用。5趋铁疗法：对于

25、合并肝内铁负荷过度者可作 为一项治疗选择。.6多烯磷脂酰胆碱为大豆中提取的一种磷脂精、B族维生 素及维生素E等由于它能自动地与肝细胞膜及 细胞器结合成生物膜的一部分，从而添加膜的流 动性和稳定性，起到维护肝细胞的作用。还可提 高各种磷脂依赖性酶活性，促进肝内三酰甘油和 胆固醇的氧化代谢。7前列腺素E 抑制单核巨噬细胞活性，改善肝脏血流 量，提高细胞内cAMP程度等作用。8中药 . 3. 防治脂肪性肝炎： 研讨阐明，50%的NASH患者存在小肠细菌过度生长，血清TNF程度也明显增高。因此，运用抗生素、乳酸杆菌或乳果糖以及抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂等有能够改善肠道微环境，促进NASH逆转。 . 三、肝移植治疗终末期肝病 当NASH开展至晚期肝硬化时，进展原位肝移植是独一可行的方法。 至今尚无平安有效的治疗脂肪