2015年-已文献肿瘤相关巨噬细胞

1、肿瘤相关巨噬细胞进展免疫细胞浸润是肿瘤的标志之一，在所有免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞是免疫系统和肿瘤的相互作用过程中最关键的调控中心。肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种白细胞 1，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润和肿瘤相关巨噬细胞相关基因的上调表达严重影响肿瘤的预后和治疗效果 2, 3。本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤 DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤 DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力

2、的类似于肿瘤干细胞特性的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。把这类受到肿瘤 DNA 影响而获得类似肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。肿瘤相关巨噬细胞可以大量促新生因子，如内皮生长因子 VEGF，生成 5 和血源性细胞转移过程 6，从而可以通过免疫和非免疫过程促进后者促进肿瘤的肿瘤的生长。此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促肿瘤的效果。如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子 IL-10、TGFb、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗引起的抗肿瘤免疫，显著抑制了该抗肿瘤治疗的效果 7。列中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润总体生存率较差，但无生

3、化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞受体 1的水平升高与无复发生存率更高有关 8。2. 肿瘤相关巨噬细胞功能的调控：大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞主要来自于血液中的单核细胞，通过 CCL2 趋化因子被招募到肿瘤部位 9。最近的证明，肿瘤巨噬细胞的主要来源是 CCR2+单核细胞，占据了肿瘤内 40%的 CD45+细胞 10。在到达肿瘤病灶的过程中，单核细胞发生一系列变化到达不同组织的肿瘤后，形成的肿瘤相关巨噬细胞类群在表型和功能上也各不相同 11，调控这一过程的信号主要来自于肿瘤和组织两部分。其中，组织中免疫系统来源的促炎因子，而后者则可以通过驯化肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能来调控肿瘤的发展。例如

4、肿瘤相关巨噬细胞产生的 IFNr 可以上调免疫抑制酶NOS2 和 IDO 的表达，达到免疫抑制的效果，进而促进肿瘤发生 12, 13。此外，肾细胞癌体内的促炎因子 IL-1b也能赋予单核细胞促肿瘤的功能，达到促肿瘤的效果 14。肿瘤细胞代谢产生的信号也能直接调控肿瘤相关巨噬细胞的功能，肿瘤微环境中存在大量乳酸，这些乳酸诱上调了肿瘤相关巨噬细胞细胞中促肿瘤Vegf 和 Arg1 的表达 15。唑来膦酸（ZOL）已被用作的辅助治疗，发现 ZOL 可能与抑制巨噬细胞相关，从而减少肿瘤的生长，转移和肿瘤生成16。3. 针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗：大量证据表明肿瘤相关巨噬细胞的数量和功能直接影响

5、抗肿瘤的治疗效果 17。近年来，临床和基础一直致力于通过调节肿瘤相关巨噬细胞的功能，达到抗肿瘤的目的。例如，肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中 IL-10 的主要来源，在小鼠模型中抑制 IL-10 信号通路，可以显著提高化疗的疗效，这些 IL-10通过阻断抗原递呈细胞产生 IL-12 的能力，进而抑制了随后的抗肿瘤 CD8+ T 细胞反应 7。此外，通过改造的造血干细胞可以促进肿瘤相关巨噬细胞中促炎因子 IFNa 的表达，最终的生长 18。还有，抑制了小鼠表明，抗生成疗法诱导的低氧可以诱导肿瘤“干细胞”抗性，因为抗生成疗法产生并且限制了治疗效果。抗生成疗法的抗生成肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导 1

6、9。性和诱导肿瘤干细胞可能由促由此可见，肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能是大多数实体肿瘤生长和转移的关键，因此，如何通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能，使之从促肿瘤变为帮助抗肿瘤将是未来肿瘤免疫治疗策略的重点。参考文献1.Kovaleva OV, Samoilova DV, Shitova MS, Gratchev A. Tumor Assoted MacrophagesinKidney Cancer. 2016; 2016: 9307549.2.Lewis CE, Harney AS, Pollard JW. The Multifaceted Role of Perivascularytica

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