生物药剂学：第一章 药物动力学概述

1、第二篇 药物动力学第一章 药物动力学概述药物动力学的定义药物动力学的发展药物动力学的研究内容血药浓度-时间曲线药物动力学模型重要的药代动力学参数一、药物动力学的定义药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学；是定量研究药物在生物体内被吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述药物体内过程动态规律的一门学科。在创新药物研制过程中，具有重要作用，已成为药物非临床研究和临床研究的重要组成部分。药物体内ADME过程 自由型药物 结合型药物组织Binding and storage给药部位 肝脏等Biotransformation靶器官Sites of action

2、AbsorptionDistribution代谢物MetabolismExcretion循环系统二、药物动力学的发展1913年，Michaelis和Menten提出有关动力学方程；1919年，瑞士的Widmark利用数学公式对药物有动态规律进行了科学分析； 1924年，Widmark和Tandbery提出了开放式单室模型动力学1937年，Teorell提出了双室模型动力学的假设，并用数学公式详细描述了双室模型动力学规律； 1960年代，电子计算机的重大发展和分析化学和重大突破，使药物动力学有很大发展；1972年，在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所召开了药理学与药物动力学国际会议，正式确认药

3、物动力学为一门独立学科。 阐明药物动力学的概念和原理；建立药物动力学模型，发现药物浓度与时间的关系；指导药物剂型设计，改进药物剂型，研究新产品，如缓控释制剂的研究与开发；进行药物动力学研究，如非临床、临床药代动力学研究，人体生物利用度和生物等效性研究；应用药动学参数设计给药方案，并进行治疗药物监测，使用药个体化、合理化，并达到最有效的药物治疗作用；新药设计与开发及老药重新评价。三、药物动力学的研究内容四、血药浓度-时间曲线 时间(t)消除相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收相 K1 R + D RD E K2R: 受体，D: 药物分子，RD: 药物-受体复合

4、物，E: 药理效应血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。五、血药浓度与药理效应直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效应有良好的相关性。 地高辛血清和心肌中的浓度之比通常在1/40至1/50之间，故可测定地高辛的血药浓度来反映心肌中的药物浓度，并结合临床疗效来调整剂量。苯妥英血药浓度与疗效和毒性的关系血药浓度（mg/L） 疗效或中毒症状 10 - 20 抗惊

5、厥、抗心律失常20 - 30 出现眼球震颤30 - 40 运动失调 40 精神异常六、药物动力学模型线性/非线性药物动力学（房室模型：单室、多室）统计矩药物动力学（非房室模型）生理药物动力学 药物在体内的过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。为了定量研究，需要建立模型，即用数学方法模拟药物在体内的变化过程，这些数学模型称为药动学模型。 目前的药物动力学研究，距离把握药物在体内的每个器官的动向，设计出在体内任何指定部位、指定时间、发挥指定作用的药物与制剂，仍有相当大的距离。 机体由房室组成，药物在房室的转运、消除速率符合线性动力学过程同一个房室，吸收、转运或消除药物的速率常数相似，不受解剖学位置和生

6、理学功能限制 房室模型仅是一种抽象的数学概念，不代表机体某个具体的器官组织 房室模型（Compartment Model） 房室模型（Compartment Model） 一室模型药物吸收消除中央室二室模型药物吸收消除外周室分布七、重要的药代动力学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）消除速度常数（K）表观分布容积（Vd）半衰期（t1/2）清除率（CL）血药浓度-时间曲线下面积（ area under the curve ， AUC） 可代表被吸收到体内的总药量 是药物生物利用度的主要决定因素 最常用的计算方法：梯形法单位：ng/mLh 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L

7、)CmaxAUCTmax消除速度常数（K）单位时间内消除药物的分数，单位是时间的倒数：h-1。消除速度常数代表体内各种途径消除药物的总和，包括生物转化、尿排泄、胆汁排泄、肺排泄等各种消除途径。消除速度常数对正常人来说，一般是恒定的，故只依赖于药物本身的性质，与剂型无关，其数值大小反映药物在体内消除的快慢。 半衰期（ t1/2 ）定义：体内药物浓度（或量）下降一半所需的时间，其大小说明药物通过生物转化或排泄从体内消除的快慢。当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。半衰期对于调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。当半衰期发生变化时，反映消除器官功能的变化，故与人体的生理与

8、病理状况有关。如肾功能衰退时，半衰期延长，故肾功能衰退的患者，药物剂量要进行调整。t1/2的计算一室模型 二室模型表观分布容积（ Vd ）假设药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd 是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数，单位是L或L/kg。分布容积大表明药物组织摄取量大，与组织蛋白结合或某些组织对药物有特殊亲和力而将药物贮存于某些特定组织中，即药物在体内排泄较慢，在体内能保持较长的时间，比那些不能分布到深部组织去的药物毒性要大。 Vd的应用估算血容量（伊文思蓝，几乎全部与血红蛋白结合，只分布在血液中）及体液量（氨替比林，在体液中分布均匀）。 反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度。 正常体液值：0.6 L/kg；药物Vd为0.1 0.3 L/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd 0.6 L/kg，表明有组织蓄积。Vd的计算静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型清除率（CL）指