临床药理学：第十三章药品的临床研究

1、第十三章 药品的临床研究临床研究概述新药临床研究的基本条件期临床研究临床随机对照研究（、期）人体生物利用度和生物等效性研究临床研究概述临床研究的概念 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。临床研究概述临床研究的分类与要求期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。期临床试验：治疗作用初步评价

2、阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。临床研究概述临床研究的分类与要求期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 临床研究概述临床研究的分类与要求人体生物利用度和等效性研究：是通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较；来评价受试制剂与参比制剂是否生

3、物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。 临床随机对照研究：期、期、临床试验以及临床研究中不属于前三者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但均采用随机、盲法、对照设计。 新药临床研究的基本条件 新药临床研究的申报与批准 临床试验是在人体进行的，必须十分严谨慎重，保障受试者的安全。新药在临床试验之前，应进行系统的药学、药理学及毒理学研究，报国家食品药品监督管理局审批。 新药临床研究的基本条件 临床试验单位及研究人员应具备的条件 新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件。药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力

4、。 新药临床研究的基本条件药物临床试验中必须遵循的原则 必须完成临床前研究。临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与。 必须制定出完整的、详细的临床研究方案。 临床试验方案必须获得伦理委员会的批准。 受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定。试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。 受试者的权益自愿参与权：自由决定参与和随时退出的权利。不迫使,无引诱。允许其中途（任何阶段）退出试验，对退出者不给与任何歧视和报复。知悉权：即知情同意的权利，受试者享有了解临床试验中与自身利益有密切关系的信息资料的权利。研究者和申办者有及时向受试者解答相关提问，直至受试者完全明

5、了。隐私权：保密与临床试验个人隐私的权利。只有与试验有关的一些工作人员可以查阅。除在受试者同意的情况下，任何人都无权向外界披露。如要发表结果，可引用试验代号而非真实姓名。受试者的权益安全权：包括人身和财产安全，不因参与临床试验而遭受不必要损害的权利。有权拒绝不合理的危险，如提供的试验药品、标准品、对照品、安慰剂、医疗设施、实验设备、人员配备以及其他试验条件存在着不合理的缺陷，而这些缺陷可能威胁到受试者的人身和财产安全；及时救治权：参与临床试验期间出现严重不良反应事件时，要求得到及时治疗的权利。受试者的补偿权：受试者参与试验承受的身体和精神上的痛苦，给予一定的补偿，是为了帮助受试者克服这些痛苦，

6、也是为了保证试验能够顺利地进行。知情同意书知情同意书的语言 母语文字 符合国民受教育水准（9年义务教育） 语言应深入浅出、通俗易懂知情同意书的签署 受试者本人 无能力表达或阅读者，由法定代理人（或监护 人）或见证人签署 研究者也须签字，并注明日期知情同意的过程 信息的全面告知 取得受试者的充分理解 受试者应具备同意的能力，否则应由法定代 理人签署 自由同意，不给压力（无引诱，不强制） 可随时退出知情同意书执行“知情同意”中存在的问题试验风险避重就轻；阳性对照药的风险被遗漏或过于简单阴性对照试验时，不明确告知可能进入安慰剂组受试者未被告之除试验药或对照药外的其他有效治疗方法执行“知情同意”中存在

7、的问题知情同意书与研究方案的内容不一致；试验过程不具体，如未告之取血的频度和总量、访视的次数和间隔；受试者“无需任何理由，可随时退出试验”及“不会受到歧视和报复”的条文遗漏或强调不够；“补偿”原则有意回避或含糊其词执行“知情同意”中存在的问题各单位间对GCP的理解尚不一致，执行“知情同意”的尺度存在差异签署知情同意书的方式尚不规范受试者未阅读或未仔细阅读受试者不提问或很少提问期临床试验研究 目的 研究人体对新药的耐受程度以及药物在人体内的动力学特征，为期临床提出新药安全有效的给药方案提供依据。内容 人体耐受性试验：在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也就是找出人体对新

8、药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为提供期临床试验时用药剂量的重要科学依据。人体药代动力学研究：人体药代动力学研究的目的是通过研究新药的吸收、分布、代谢与排泄的规律，为期临床用药方案的制定提供科学的数据。 期临床试验研究人体耐受性试验设计 受试对象最低受试者例数要求20-30例，男女受试者各半。年龄：18 45岁，同批受试者年龄相差不超过10岁。 体重指数一般在19 24范围内，体重指数=体重(kg)/身高(m)2。无嗜烟、嗜酒等不良嗜好。无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。全面体格检查 （身高、体重、呼吸、脉搏、血压、胸腹部检查等 ）和实验室检

9、查 （血常规、血生化、尿常规、大便常规、ECG检查等）正常。试验前详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和潜在的危险。理解研究程序且自愿签署书面知情同意书。 期临床试验研究人体耐受性试验设计初始剂量的确定方法有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2。有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4。Dollery法：同类药临床有效量的1/10。期临床试验研究人体耐受性试验设计初始剂量的确定方法根据临床前动物试验结果估算Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。 改良Black well法(考虑安全性，是目前常用的方案)

10、：二种动物急毒LD50的1/600及二种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，取最低者。 Dollery法(考虑有效性) ：最敏感动物的最小有效剂量的1/100 1/50。改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。期临床试验研究人体耐受性试验设计初始剂量的确定方法FDA推荐的药物安全起始剂量估算NOAEL(no observed adverse effect level)：相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量。换算系数：依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例。HED (human equiva

11、lent dose)：成人等效剂量的1/10。MRSD(maximum recommended starting dose)：临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量。SF(safety factor)：根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD。期临床试验研究人体耐受性试验设计最大剂量的确定方法临床应用同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量。动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10。Dollery法：动物长

12、期毒性试验中最大耐受量的1/5 1/2。最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。标准体重动物的由动物a到动物b的mgkg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）动物品种小鼠b仓鼠b大鼠b豚鼠b家兔b家猫b猕猴b比格犬b狒狒b微型猪b成人b标准体重/kg0.020.080.150.41.82.53.010.012.020.060.0表面积/m20.00660.0160.0250.050.150.20.250.50.60.741.62体重系数0.08980.08620.08860.09210.10140.10860.12020.10770.11450.10040.1057系数S35681212.5

13、1220202737小鼠a1.000.6000.5000.3750.2500.2400.2500.1500.1500.1110.081仓鼠a1.671.000.8330.6250.4170.4000.4170.2500.2500.1850.135大鼠a2.001.201.000.7500.500.4800.5000.3000.3000.2220.162豚鼠a2.671.601.331.000.6670.6400.6670.4000.4000.2960.216家兔a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324家猫a4.172.502.081.

14、561.041.001.040.6250.6250.4630.338猕猴a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324比格犬a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541狒狒a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541微型猪a9.005.404.503.382.252.162.251.351.351.000.730成人a12.337.406.174.633.082.963.081.851.851.371.00注：例1 已知150 g（标准体重）

15、大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的剂量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例3 已知8 kg（ 标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=

16、4.536 mg.kg-1；（2）现22 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W标=20 g，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故剂量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于31 46 g的老龄鼠。 期临床试验研究人体耐受性试验设计中间剂量的确定方法费氏递增法(改

17、良 Fibonacci 法)：开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%，以后均按 +1/3 递增。最终剂量的确定要考虑到制剂规格，并结合给药方便。期临床试验研究人体耐受性试验设计试验分组及剂量递增方法起始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组。每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。在低剂量时，每组可仅试验2 3人；接近治疗量时，每组6 8人，双盲随机分配其中1 2例使用安慰剂。一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。期临床试验研究人体耐受性试验设计给药途径 应与预期的临床用药

18、一致。观察指标 全面的临床（症状、体征）及室验室检查等。其他 为了排除研究过程中暗示产生的头昏、胃肠道不适等主观症状的干扰，在各组受试者中可少数人服用安慰剂（双盲法）。统计学分析应与临床实际相结合。要重视个例的检测数值异常。期临床试验研究人体药代动力学研究设计 受试对象每组受试者要求8 12例，其余与人体耐受性试验相同。剂量设计在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围。通常设低、中、高（等比关系）三个剂量。高剂量必须接近或等于人体耐受性试验确定的最大安全剂量；中剂量宜为预期的临床常用剂量。期临床试验研究人体药代动力学研究设计 给药途径 应与预期的临床用药一致。分析方法应选用

19、灵敏度高、专属性强、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用。主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。 期临床试验研究人体药代动力学研究设计样本采集时间 血浆样本单次给药：用药前采空白血样品，采样点应包括给药后的吸收相、峰浓度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2-3个采样点，峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相至少需要3-5个采样点。一般不少于11 12个采样点。多次给药：连续测定三次（一般为连续三天的）谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度，采样点最好安排在早上空腹给药前。当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药）期临床试验研究人体药代动力学

20、研究设计样本采集时间 尿液样本应收集给药前尿样及给药后不同时间段的尿样。每次应排空膀胱，并记录总尿量。取样点应根据人体药代动力学预试验的结果确定，应包括人体药代动力学时间点的全过程。期临床试验研究人体药代动力学研究设计药代动力学参数的估算和评价 根据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算。主要药代动力学参数，单次给药有：Tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC0-t，AUC0-，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次给药有：Tmax、Cssmin、Cssmax、Cssav、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等。 对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义

21、，并对期临床研究方案提出建议。 从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。临床随机对照试验研究 期、期、临床试验以及临床研究中不属于前三者的临床随机对照试验，其目的各有不同，但其随机、盲法、对照设计的核心是一致的，因此，着重介绍临床随机对照设计的基本原则与方法。 临床随机对照试验研究 设计原则明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。 代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样应符合总体规律的原则。重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。 随机性：要求试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计

22、学要求，又要切实可行。 临床随机对照试验研究设计方法 随机 受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。 为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 配对 异体配对：以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最少。自身配对：同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照)；也同一受试者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。 临床随机对照试验研究设计方法 对照 空白对照：对照组不施加任何处理因素。 安慰对照：安慰剂是

23、一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样，安慰剂对病人来说，本身没有效能，但可能产生效果或副作用。标准对照：也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对照。双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰对照。临床随机对照试验研究设计方法 盲法 不盲：受试者和研究者均知道分组情况 。 单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生。 双盲：受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获取和评价不偏不倚，客观地进行。 三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结

24、束后再揭盲。 临床随机对照试验研究设计方法 交叉 同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点。 为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 撤药 用来观察长期服药的病人，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必要终身服药、确定并排除致病因素等。多中心 由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。临床随机对照试验研究设计项目 受试者的选择 诊断标准、入选标准、排除标准、退出标准、剔除标准 试验例数的估算 按统计学方法计算各组所需例数。临床试验的最低例数

25、，期为100例，期为300例，期为2000例（对照组另计）。一般药品进行随机对照临床试验不少于100对，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 临床随机对照试验研究设计项目 设计方法的确定 设对照 设盲 试验组和对照组的干预措施及安排临床和实验室检查 疗效判断标准 不良反应的判断、记录及处理 结果分析 质量控制和质量保证 人体生物利用度和生物等效性研究 与临床随机对照试验的区别评价指标不同：BA及BE是以血药浓度为指标，间接疗效与不良反应一致，而临床随机对照试验是直接观察参比药和受试药的直接疗效和不良反应。适用范围较窄：临床随机对照试验可用于各种给药途径的制剂（包括局部用药及全身用药）或不同用药方案和不同药物间比较，但BA及BE试验主要用于同一种药物的口服固体制剂的评价。简便易行：BA及BE方法简单，受试例数少，受试