10.激素-药物化学-PPT课件

1、第十章 激素类药物 Hormones7/14/20221发展-化学时代（1903-1940）甾体的分离提纯，阐明结构 1932年，从腺体中获得雌酮、雌二醇 1923年，卵巢的提取物能使哺乳动物动情 1934年，黄体酮 1935年，睾丸素第一节 甾体激素早期：处理15 000升尿， 15mg雄甾酮 20 000母猪卵巢， 20mg黄体酮一、概述7/14/2022240年代，从薯芋皂甙元半合成发展-治疗时代（1940- ）1949年，可的松能治疗类风湿性关节炎50，60年代，高速发展期微生物转化法、甾体避孕药70年代，全合成的18-甲基炔诺酮80年代以后，发展放缓孕激素受体拮抗剂米非司酮激素拮抗剂

2、：抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等7/14/20223甾体药物的基本骨架A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象六个手性中心ABCD12345678910111213171615147/14/202245-系的构象式 5-系的构象式：四个环全部为反式稠合：A/B环为顺式稠合天然存在的甾体激素均为5-系。7/14/20225 田巛雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5甾体激素分类7/14/20226甾体激素性激素肾上腺皮质激素雄性激素雌性激素雄性激素孕激素蛋白同化激素糖皮质激素盐皮质激素雌甾烷甾体激素分类雄甾烷孕甾烷7/14/20227甾体化合

3、物命名规则：-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； -表示取代基处于环下方，用虚线连接。“去甲基” 表示比原母核失去一个甲基 “降” 表示环缩小一个碳原子； “高” 表示环扩大一个碳原子。双键的位次可用阿拉伯数字表示，也可用“”来表示， 如1，4表示l位和2位、4位和5位之间各有一个双键； 5（10）表示5位和10位之间含有一个双键。7/14/2022811，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮氢化可的松7/14/20229雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇雌二醇7/14/202210炔诺酮17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮7/14/2022

4、11 雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。二、 雌激素和抗雌激素（一）甾体雌激素生理活性比 1：0.1：0.0 37/14/202212 雌甾烷母核（18-甲基） A环芳构化结构特点：7/14/202213结构特点： 以雌甾烷为母核 A环芳构化 3，17-二醇雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇7/14/2022147/14/202215雌二醇体内代谢失活途径16 -羟基化3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯7/14/202216雌二醇在10-10mol/L就表现出对靶部位的作用雌激素的结构改造：1、延效酯化和醚化，3和/或1

5、7位2、口服17 引入乙炔基，增加位阻7/14/202217延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理7/14/202218口服： 17 引入乙炔基炔雌醇口服活性是雌二醇的1020倍 7/14/202219延效、口服：炔雌醚7/14/202220尼尔雌醇 雌激素活性小于炔雌醚口服一片5mg可延效一个月药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用我国开发7/14/202221结合雌激素由孕马尿中提取，以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占50-63%及22.5-32.5%）尚存在少量17-雌二醇、17及17马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐7/14/202222雌激素结构活性

6、的基本要求 Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，分子宽度应为0.388nm（二）非甾体雌激素7/14/202223人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物反式己烯雌酚结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性（E）-4,4-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚 7/14/202224制剂口服有效，多制成口服片剂应用,也有将它溶在植物油中制成油针剂己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多

7、的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性钠盐可制成静脉注射剂7/14/202225一些人工合成雌激素结构类型：7/14/202226雌激素结构活性的基本要求刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在1.45nm分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm7/14/202227构效关系1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm。2. 天然雌激素的共有结构是：A环为芳环、C10无角甲基、C3酚羟基和C17含氧功能基。3. 17-羟基-构型的活性高于-构型。4. 17位引入甲基或乙

8、炔基，效力增强且可口服。5. 3或17位引入酯键有延长疗效的作用。7/14/202228雌激素的副作用常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血7/14/202229（三）抗雌激素（三苯乙烯类）氯米酚： 卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松7/14/202230类似物-雷洛昔芬 具有更好的刚性，对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，而特别有意义的是对骨

9、雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松。7/14/202231选择性雌激素受体调节剂 在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应，在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。7/14/2022321、雌二醇（四）典型药物雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇A环芳构化3位酚羟基有弱酸性可溶于NaOH溶液中3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外，不可口服。7/14/202233【性质】1、为白色结晶性粉末，不溶于水。2、和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。 3、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病7/14/2022

10、34【结构】1、反式有效 2、 酚羟基酸性【性质】1、为白色结晶性粉末。 2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合 物，缓缓变成黄色。 3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应，生成二乙酰己烯雌酚。【用途】 1、同雌二醇，口服有效，活性高 2、应急事后避孕药2、己烯雌酚7/14/202235雌激素拮抗剂氯米酚： 卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松7/14/2022363.枸橼酸他莫昔芬 7/14/202237比较：7/14/202238三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌，少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌，具有雄性活性和

11、蛋白同化活性。蛋白同化激素促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，并促进肌肉发达，体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。7/14/202239作用:雄性化作用，蛋白同化作用， 抗雌激素作用促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血7/14/202240蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性

12、降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基A环取代A环骈环等修饰）未能得到无雄性活性的药物7/14/202241（一）雄性激素天然：睾丸素17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮结构特点： 以雄甾烷为母核 4-3-酮 17-OH7/14/2022427/14/202243【代谢】活性比7/14/202244【改造】1、延效：C17 OH成酯（前药）油溶剂，肌肉注射7/14/2022452、C17引入CH3，成甲睾酮,位阻作用,可口服用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法 2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 3.口服，肝毒性，女性男性化7/14/202246苯丙酸诺龙17-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 3 -苯丙

13、酸酯 用途:为最早使用的同化激素 有男性化倾向及肝脏毒性副作用3、同化激素：雄激素结构专属性强（1）19位去甲 7/14/202247（2）A环取代、A环骈环7/14/202248特点：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用（作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雄激素水平，抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。）用途：治疗子宫内膜内膜异位，纤维性乳腺炎，性早熟等 达那唑17乙炔基取代A环骈环7/14/202249蛋白同化激素 雄激素结构改造, 蛋白同化作用 雄性化作用 蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素: 蛋白同化活性明显大于雄性化活性 按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化

14、副作用的雄激素为蛋白同化激素7/14/202250（三）抗雄性激素1.雄激素生物合成抑制剂非那雄胺： 5-还原酶抑制剂用途：良性前列腺增生7/14/2022512.雄性激素受体拮抗剂氟他胺: 雄性激素受体拮抗剂 用于治疗前列腺癌、痤疮7/14/202252四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药由黄体所分泌，黄体酮及17-羟基黄体酮。与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠。与雌激素配伍用做口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用，减少有雌激素导致的乳腺癌和子宫内膜癌的危险。7/14/202253（一）孕激素（孕酮、睾酮类）天然：黄体酮结构特点： 以孕甾烷为母核 4-3，2

15、0-二酮 17-甲酮基孕甾-4-烯-3,20-二酮孕酮类7/14/202254【代谢】失活的主要途径：6位羟基化、4,5位双键氢化3，20二酮被还原成二醇7/14/202255【改造】1、 17羟基成酯（长效）7/14/2022562、 6位引入甲基，卤素，双键（强效、口服）17-羟基黄体酮乙酸酯：17/14/202257（19去甲基）睾酮类7/14/202258炔诺酮母核 19去甲基雄甾烷（将17乙炔基作为取代基）或19去甲基孕甾烷（将17-乙炔基作为母核一部分）雌甾烷（19位本来就没有甲基）A环保持4-3-酮特征7/14/202259炔诺酮衍生物7/14/202260左炔诺孕酮(毓婷 )全

16、合成产生药用左旋体右旋异构体无效口服紧急避孕药 口服后吸收完全，生物利用度极好（8799%）孕激素活性是炔诺酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用：一定的雄激素及同化激素作用R7/14/202261C13-C2H5受到C17-OH的阻碍而不能旋转C18甲基引入使构型发生变化，产生新的光学活性7/14/202262强效孕激素雄性7/14/202263复习：雌激素HOOH7/14/202264复习：雄激素OOH7/14/202265复习：孕激素（孕酮类）OOOH7/14/202266复习：孕激素（睾酮类）7/14/202267发现-抗雌激素的启示 本世纪70年代，由于“11-环氧化法”的引入

17、，使得合成11取代的甾体激素相对地容易合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力从而促使巴黎Roussel-Uclaf制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物（二）抗孕激素（孕激素受体拮抗剂）7/14/202268活性反转保持口服活性和稳定甾体母核共轭性增加7/14/202269米非司酮作用机制 黄体酮与宫内黄体酮受体结合，促进子宫内膜生长、发育。 米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合，亲和力为黄体酮的五倍，但无孕激素活性，阻碍了黄体酮与受体结合，致使子宫内膜脱落，引起流产。 与米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宫收缩。对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率7/14/202270在服用米

18、非司酮4048小时后，单次饭前口服米索前列醇0.6mg（3片）。 终止早孕药。本品具有宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用。与米非司酮序贯合用可显著增高或诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度。本品具有E型前列腺素的药理活性，对胃肠道平滑肌有轻度刺激作用，大剂量时抑制胃酸分泌。7/14/202271避孕机制：抑制排卵；改变宫颈粘液的理化形状；影响输卵管功能；妨碍受精卵着床。（三）甾体口服避孕药7/14/202272发 展1921年，将妊娠动物的卵巢种植于另一性成熟的雌性动物体内，可导致暂时性不孕，推测是由于黄体激素所产生的作用。1937年，Makcpeace等证实黄体酮有抑制排卵的作用，并发现睾酮和雌

19、激素也能抑制排卵。1956年，Pincus选择了异炔诺酮在美国进行了第一个口服避孕药的现场试验，并于1959年正式上市。混合物（混入少量的炔雌醇甲醚）比用纯的异炔诺酮用于临床时有效 7/14/202273异炔诺酮7/14/202274短效口服避孕药（最早、最多、最广泛） 1、 复方炔诺酮片（1号口服避孕片）： 每片含炔诺酮0.625mg、炔雌醇0.035mg。 2、 复方醋酸甲地孕酮片（2号口服避孕片）： 每片含甲地孕酮1mg、炔雌醇0.035mg。 3、 口服避孕片0号：每片含炔诺酮0.3mg、甲地孕酮0.5mg和炔雌醇0.03mg。 4、 复方左炔诺孕酮片和复方左炔诺孕酮滴丸：内含左炔孕酮

20、0.15mg，炔雌醇0.03mg。 7/14/202275左炔诺孕酮三相片（国际上应用最广泛 ）每一板上有三种颜色的药片：棕色6片，每片含左炔诺孕酮0.05mg、 炔雌醇0.03mg白色5片，每片含左炔诺孕酮0.075mg、 炔雌醇0.04mg黄色10片、每片含左炔诺孕酮0.125mg、 炔雌醇0.03mg首次服药从自然月经周期的第一或三天开始 7/14/202276妈富隆:去氧孕烯 炔雌醇片 成分：地索高诺酮150ug,乙炔雌二醇30ug 13-乙基-11-次甲基-18,19-双失碳孕甾-4-烯-20炔基-17-醇 7/14/202277女性紧急避孕药 1、 左炔诺孕酮（左旋18甲基炔诺酮）

21、是在无防护的房事后72小时内服用。剂量：左炔诺孕酮0.75mg,一次口服，12小时后再服1片。 2、 米非司酮（商品名司米安等）以房事后72小时25mg及10mg规格剂量较为合适，以厂家说明书为准。 7/14/202278球状带 15束状带78网状带7盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松性 激 素肾上腺皮质分泌的激素内外五、肾上腺皮质激素7/14/202279一糖皮质激素 作用：维持糖代谢，使蛋白质分解为肝糖，贮存在肝中，同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用，也有较弱的潴钠排钾作用。 副作用依赖性；肾上腺皮质功能衰退；水肿。 7/14/202280结构特征：孕甾烷

22、母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟基糖皮质激素：17OH、11位含氧(OH或氧代)盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团7/14/202281特征反应:7/14/202282盐皮质激素醛固酮及去氧皮质酮等主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡，临床用途：慢性肾上腺皮质功能减退症代谢拮抗物作为利尿剂去氧皮质酮醛固酮7/14/202283糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿副作用7/14/202284【药理作用】 1、抗炎 2、抗免疫 3、抗内毒素 4、抗休克 5、对血液的影响 6、对中枢的影响 7、对

23、代谢的影响7/14/202285【临床应用】 1、替代疗法（皮质功能不全） 2、严重感染 3、自身免疫性疾病和过敏性疾病 4、休克 5、血液病：再障，粒细胞减少，血小板减少，急性淋巴细胞性白血病，停药易复发。 6、局部应用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。7/14/202286长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸、痤疮水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦 欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡7/14/202287天然：氢化可的松11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮结构特点： 以孕甾烷

24、为母核 4-3-酮 17 -醇酮基 11，17 OH7/14/202288代谢途径 7/14/202289【修饰的目的】糖，盐活性分离1、21位羟基酯化 1）延效， 2）增加稳定性7/14/202290一系列酯类前药长链脂肪酸酯, 可延长作用时间多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用-COCH2N(CH3)2.HCl-COCH2CH2COO-Na+7/14/2022912、C1位引入双键，A环变为船式，抗炎钠潴留不变7/14/202292解释:A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力7/14/202293 在氢化可的松的1、2位脱氢，即在A环引入双键后，由于A环构型从半椅式变成船式，使A环变

25、型，加强了与受体的亲和力。其抗炎活性增大4倍，但钠潴留作用不变。 孕甾-4-烯-3-酮A的环 孕甾1,4-二烯-3-酮A的环 7/14/2022943.引入6-F，9-F，抗炎 钠潴留7/14/2022957/14/2022964、 C-16引入甲基，稳定性 抗炎 钠潴留9-氟-11,17,21-三羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯7/14/202297抗炎激素构效关系1.引入1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I则活性3.引入6-F、9-F 、活性 ，潴Na+作用 局部抗炎。4.引入16-OH，潴Na+作用显著(有排Na作用)5.引

26、入16-CH3，活性,潴Na+作用6.16-OH、17-OH成缩酮，亲脂性，对皮肤的 渗透性，局部抗炎作用。7/14/202298小 结甾体激素碳数A环17位雌激素18-OH-CCH雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基214-3-酮-醇酮基苯环C3-酚OH肾上腺皮质激素7/14/202299总结：甾体激素官能团反应1、甾体母核-与强酸（H2SO4）呈色反应2、-醇酮基-与菲林、托伦试剂反应3、羰基（C3C20） -与羰基试剂反应4、甲酮基（黄体酮）-与亚硝基铁氰化钠反应5、乙炔基-与AgNO3反应6、Ar-OH（还原性）7、有机F化物8、水解反应（醋酸酯）7/14/2

27、022100第二节 胰岛素与口服降糖药Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs7/14/2022101糖尿病胰岛素分泌绝对不足或相对不足,胰岛素的生物效能降低,引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的疾病。型（IDDM）： 胰岛素依赖型型（NIDDM）：非胰岛素依赖型表现：“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦7/14/202210280%DM死于心血管并发症合并高血压：31.9%合并心血管：15.9%合并脑血管：12.2%合并眼病：34.3%最终发展为失明合并肾病：33.6%最终发展为尿毒症糖尿病危害7/14/2022103胰腺细胞分泌的肽类激素，调节糖代谢，增加葡萄糖利用，

28、加速葡萄糖酵解氧化，促进其转化为脂肪，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取，可成为抗原引起过敏反应胰岛素目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。7/14/20221047/14/20221051921年，加拿大学着Banting与Best从牛胰腺中分离出牛胰岛素。1923年获得Nobel奖。 1926年首次从动物胰中提取到胰岛素结晶，1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构，1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。 瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人

29、工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。7/14/2022106 性质 短效、中效、长效制剂加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），可提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。酸碱两性典型蛋白质性质，等电点为pH=5.1-5.3口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。对热、酸、碱均不稳定7/14/2022107 分类 短效类:胰岛素、 中性胰岛素 中效类:低精蛋白胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效:精蛋白锌胰岛素 7/14/2022108口服降血糖药胰岛素增敏药 双胍类 噻唑烷二酮类胰岛素分泌促进剂 （非）磺酰脲类-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖7/14/2022109甲苯磺丁脲(1代)（一）磺酰脲类7/14/2022110【性质】1、酸性 （磺酰脲）2、鉴别（脲）在酸性液中受热易水解mp138C臭味7/14/2022111第一代的结构与代谢特点具苯磺酰脲的基本结构苯环及脲基末端带有不同取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化7/14/2022112第二代的结构和代谢特点苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链脲基末端都带有脂环或含氮脂环脂环氧化失活格列本脲(优降糖）7/14/2022