自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗和有效治疗

1、自身免疫性溶血性贫血诊断和治疗和有效治疗内容提要溶血性贫血分类临床表现实验室检查自身免疫性溶血性贫血病因发病机制诊断治疗几个概念溶血：红细胞破坏过多。溶血性黄疸：红细胞大量破坏,释放出大量Hb,使血浆中非结合胆红素增多,超过肝脏的处理能力而出现的黄疸。 溶血性贫血：红细胞寿命缩短，过早、过多破坏，超过骨髓的代偿能力引起的贫血。自身免疫性溶血性贫血：由于体内免疫调节紊乱，产生自身抗体或/和补体，结合在红细胞膜上，红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。溶血性贫血按病因分类血管内溶血血管外溶血病因病程贫血、黄疸肝、脾大获得性多见急性多见常见少见遗传性多见常为慢性，急性加重常见常见红细胞形态学改变少见

2、常见红细胞脆性改变变化小多有改变血浆游离Hb常100mg/L轻度升高血清结合珠蛋白血浆高铁血红素白蛋白复合物常出现/轻者可不出现不出现含铁血黄素尿慢性者可见（-）血红蛋白尿常见无/轻度骨髓再障危象少见急性溶血加重时可见溶血性贫血按溶血部位分类临床表现取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所急性溶血见于异型输血短期大量溶血致腰背、四肢酸痛伴头痛、高热重者引起周围循环衰竭、急性肾功能衰竭、 骨髓再障危象慢性：贫血、黄疸、肝脾肿大临床表现实验室检查溶血的证据红细胞破坏过多的证据血浆游离血红蛋白增多间接胆红素增多结合珠蛋白减低血红蛋白尿红细胞寿命缩短血浆游离Hb测定（敏感）正常值：40mg/L意义:血管内

3、溶血时明显增加（60650mg/L）血清结合珠蛋白测定（Hp）正常值：0.82.7g/L（火箭电泳法）溶血存在时，Hp减少RBC寿命测定正常值：2535天51Cr同位素标记，半衰期600U/L）Hb尿测定实验室检查溶血的证据红细胞代偿性增生的证据骨髓红系代偿性增生红细胞形态改变多色性及Howell-Jolly小体等网织红细胞增多红细胞糖化血红蛋白减少或肌酸含量增多骨髓象 正常：0.51.5%,绝对值(2484)109/L溶血性贫血时达525%，甚至75%以上 网织红细胞计数多色性红细胞Howell-Jolly body嗜碱点彩红细胞Cabots ring 溶血性贫血诊断中的注意事项血管外与血管

4、内溶血有时不能截然分开，常以不同程度同时存在有些指标如胆红素、结合珠蛋白的高低受多种因素影响，需正确判断其意义确定有溶血后需排除继发性者，力求找到原发的病因需了解检查结果在何种情况下可能出现假阳性或假阴性，轻型或不典型病例不能因一项检查阴性而否定诊断药物性或感染性溶血者，需注意是否在某种遗传性溶血的基础上发生，应分清原发与诱发的关系自身免疫性溶血性贫血（AIHA）抗体分类IgG96.99%（1770/1825）IgM0.44%（8/1825）IgA0.22%（4/1825）混合型2.36%（43/1825）不完全温性抗体（68.9%）温性自身溶血素温抗体型（最佳温度37）（80.3%）冷抗体（

5、最佳温度0-5）(19.7%)冷凝集素综合征冷凝集素性IgM冷热抗体（Donath-Landsteiner）自免溶贫抗体病因原发性继发性淋巴增殖性肿瘤结缔组织疾病感染性疾病非淋巴系肿瘤药物CLL、淋巴瘤、骨髓瘤SLE、类风关、硬皮病细菌、病毒、支原体卵巢囊肿、肝癌青霉素类、奎尼丁、甲基多巴、嘌呤核苷类似药(fludarabine, cladribine)病毒感染激活多克隆B细胞或化学物与红细胞膜结合，改变其抗原性导致自身抗体淋巴组织感染或肿瘤、胸腺疾病以及免疫缺陷导致自身抗体机体失去免疫监视功能，无法识别自身细胞发病机制发病机制自身免疫耐受异常DC调控异常、T和B细胞免疫耐受异常免疫调节异常包

6、括Th1/Th2细胞组成的细胞和体液免疫调节“枢纽”以及“调节性T细胞”抗体后调节异常基因易感性早年动物研究显示,存在2个优势即Aia1和Aia 2；新近发现7号染色体上的Aia3和1号染色体上的Nba2基因与发病有关。人类Fas基因缺失，可使自身抗体明显增加而导致AIHA。CTL相关抗原4(CTLA-4)的第49外显子AT突变与AIHA有明显相关性诊 断冷抗体型AIHA各自临床表现结合相应的实验室检查，可作出诊断。近4月内无输血或特殊药物服用史直接抗人球蛋白试验阳性临床表现和实验室检查抗人球蛋白试验阴性临床表现较符合，肾上腺皮质激素或脾切除治疗有效除外其他溶血性贫血温抗体型AIHA抗人球蛋白

7、试验阴性的AIHADATIAT根据特异性单价抗血清分为三种亚型：抗IgG和抗补体C3型，占67%，红细胞破坏最重，贫血最重单独抗IgG占20%，溶血中等单独抗补体C3型占13%，溶血最轻抗IgA和抗IgM型均罕见抗球蛋白试验抗球蛋白试验假阴性抗球蛋白试验阳性必须每个红细胞上至少有300-400个IgG分子或60-115个补体C3分子，低于此数，则常规DAT阴性。用敏感的检测方法如生物素亲和系统-抗球蛋白试验（BAS-Coombs）、亲和素生物素化酶复合物酶联免疫分析（ABC-ELISA）、抗IgG消耗、免疫荧光法测定、流式细胞术检测红细胞结合IgG等可检出抗红细胞抗体。真正Coomb阴性的自免

8、溶贫极少。有血块微粒用硅胶管盛血抽静脉血混有低离子强度溶液高丙种球蛋白血症药物如头孢菌素可致血浆蛋白非特异性吸附于红细胞表面DAT阴性而IAT阳性可能系同种免疫抗体所致，与输血或妊娠有关，而不是自身免疫所致。抗球蛋白试验假阳性AIHA溶血危象贫血突然加重，黄疸加深血管外溶血尿色呈浓茶样，血管内溶血则有血红蛋白尿，尿色呈葡萄酒色或酱油色网织红细胞明显增高脾脏增大一般白细胞及血小板正常骨髓为增生性贫血象贫血突然加重，甚至可出血，黄疸不加深网织红细胞减低，甚至缺如全血细胞减少，如为纯红再障危象则白细胞和血小板正常骨髓象增生减低类似AA，如为纯红再障危象，则仅红系减少或缺乏，粒系和巨核系正常AIHA再

9、生障碍危象治 疗积极寻找病因，治疗原发病肾上腺糖皮质激素大剂量静脉丙种球蛋白脾切除输血其它治疗糖皮质激素效能的比较 药名 半衰期(分) 水盐代谢作用 糖代谢作用 抗炎作用 抗风湿作用 等效剂量(mg) 可的松(Cortison) 300.80.80.81.025氢化考的松(Hiplrocotison) 901.01.01.01.020强的松(Predinsine) 600.63.53-445甲基强的松龙(Nethypredison) -接近053-554地塞米松(Dexamethason) 200接近03028-40290.75肾上腺糖皮质激素缓解率6080%,约20%-30%可达持续缓解发生

10、作用时间：平均7天主要机制：抑制淋巴细胞的抗体形成干扰Ag-Ab反应，改变Ab对RBC抗原的亲和力改变单核-巨噬系统对有Ab包裹细胞的清除作用，尤其是可明显抑制IgG敏感细胞的清除肾上腺糖皮质激素用法强的松1-1.5mg/kg.d应用3周，症状无明显改善有效（Hb达100g/L）激素逐步减量每周减10mg/d减至30mg/d时12周减5mg/d减至10mg15mg/d维持12个月每半个月减2.5mg/d达510mg/d时维持36个月换用其他疗法若维持量20mg/d时，加用免疫抑制剂或脾切除肾上腺糖皮质激素副作用副作用特点处理对策肌病肌肉萎缩骨质疏松尤其是儿童及绝经期妇女，最好发部位为胸椎、骨盆

11、、股骨头坏死，压缩性骨折补充维生素D及钙。代谢紊乱并发症如隐性糖尿病有加重作用,高脂血症、肝内脂肪浸润(肝大)、胰腺炎一旦激素并发糖尿病，减量激素电解质紊乱水钠潴留限盐及利尿，补充钾胃肠道副作用应激性溃疡硫糖铝或雷尼替丁等预防继发感染感染可被激素掩盖一旦感染应采用强力抗生素柯兴氏综合征大剂量静脉丙种球蛋白疗效疗效不及ITP，甚至偶尔反可加重溶血。文献报道，仅1/3病例取得暂时缓解用药限制仅限于其它疗法未能奏效而患者又必须在极短时间内取得缓解者用法400mg/(kg.d)5d或1g/(kg.d)2d脾脏切除脾脏是抗体的生成器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所适应症：肾上腺皮质激素无效，或需较大剂量

12、才能维持缓解，或因激素副作用明显有效率：60-70%预测疗效：抗体为IgG，间接抗人球蛋白试验阴性输 血适应症暴发性AIHA溶血危象极重度贫血短期内可能危及生命者治疗进展单克隆抗体美罗华(Rituximab ) 是基因工程技术合成的人鼠嵌合型抗CD20 的单克隆抗体机制: 补体依赖的细胞毒作用抗体依赖的细胞毒作用诱导B细胞凋亡用法：375mg/m2, 1周2次, 连续2周。利妥昔单抗治疗AIHA 沈志祥，孙慧平. 2006血液病学新进展M.北京：人民卫生出版社，2006：345-348. 15例温抗体型，其中IgG型13例Zecca M. et a1Blood, 2003, 10l(10)：3

13、857-3861有效者中3例分别在第7、8、10月复发，再次予利妥昔单抗，再次达CR两个临床试验Cammpath-1H是人源化的针对CD52的单克隆抗体, IgG1型CD52表达在人淋巴细胞和单核细胞上,其他血细胞上缺乏, 单克隆抗体结合CD52+细胞后通过补体依赖的或抗体依赖的细胞毒作用, 或通过细胞凋亡的机制清除CD52+的细胞, 它可以长时间、严重地抑制外周血中的T、B细胞。用法：第一周成人首剂为3mg, 逐渐加量至10mg, 在患者耐受的情况下用至30mg毒副作用与美罗华类似, 尤其是停用该药后免疫抑制作用还能够持续一段时间, 在此期间很容易发生感染治疗进展单克隆抗体Eculizuma

14、b是补体C5的人源化的单克隆抗体,其Fc段几乎没有功能, 与补体C5的亲和力高与C5结合后能够抑制C5的裂解, 抑制炎症介质C5a的释放和C5b-C9复合物的形成保留了补体激活过程中的早期成分, 因而补体对微生物的调理和清除免疫复合物的作用不受影响用法：每次600mg, 1次/周, 连续4周, 后加量至900 mg, 隔周, 共用12周治疗进展单克隆抗体人工合成肽段竞争结合自身抗体细胞因子治疗其它治疗环孢素、达那唑、霉酚酸酯、双磷酸盐治疗进展双磷酸盐治疗AIHA脂质化的双磷酸盐有抑制巨噬细胞的作用，从而阻断被抗体介导及补体调理后的红细胞被巨噬细胞吞噬Naito等在鼠体内外均发现脂质化的双磷酸盐可以被巨噬细胞吞噬后引起其凋亡,出现巨噬细胞的核浓集、核碎裂和细胞皱缩等凋亡现象Jordan等在AIHA鼠动物模型中 发现脂质化的双磷酸盐可以降低红细胞破坏,其主要是通过阻断和去除巨噬细胞来完成的,并且此作用可以持续1-2周,可以起到短期“切脾”的作用虽然动物实验非常成功,但尚缺乏人体应用的证据Naito M, et al. Liposome-eneapsulated diehlorometylene diphodphonate ind