系统性红斑狼疮 (2)

1、系统性红斑狼疮Systemic Lupus Erythematosus1概 述多系统损害,多种自身抗体,自身免疫性病主要表现:发热,皮疹,脱发,关节痛(炎),肾炎,浆膜炎,溶贫,WBC和PLT减少及中枢损害等病因不明, 遗传、环境及性激素等育龄期妇女,世界性分布,我国发病率正增高2流行病学世界各地各种族, 不同种族、性别和年龄患病率不同患病率:美国51/10万,我国70.41/10万,非洲黑人也高年轻女性,发病高峰1540岁,男女比例1:59(老年和儿童1:2) 一级亲属有家族聚集性,部分还 患其它自免病 同卵和异卵双生子共患机会分别 是2550和53病 因不清，多因素：遗传环境和性激素等相互

2、作用4遗传因素遗传倾向及家族聚集性,近亲发病率高于一般人群,同卵双生共患频率高于异卵同卵双生一方患病,另一方71有ANA,87有高球主要与HLA-II(DR2,DR3和DQ)及III类基因(C2、C4缺乏、TNF、TCR链)相关DR链的aa序列结构可能是产生抗体的物质基础,如抗DNA与DRB1基因亚型5药物因素使有狼疮素质或潜在患者发生临床型肯定:肼苯哒嗪,普鲁卡因酰胺,异烟肼,氯丙嗪和抗惊厥药物等可能:青霉胺,苯妥英钠,奎尼丁,巯甲丙脯酸,他巴唑,-受体阻滞剂如心得安等可疑:四环素,青霉素,链霉素,磺胺,保泰松,口服避孕药和别嘌呤醇等6环境因素日光：40光过敏。长时间频繁照同位素、X射线或荧

3、光与发病有关。药物如四环素，食物如芹菜等增加光敏性，可能对患者不利感染: 与病毒感染有关。如患者肝、脾及白细胞可提取C型病毒抗原，但尚未分离出C型病毒其它：L-刀豆素,氯乙烯,石棉,硅石和含芳香族胺染发剂也可能有关7性激素女性多发,尤其育龄妇女妊娠可诱发本病或使病情活动男性患者可合并有女性化的Klinefelters综合征(先天性睾丸发育不良)雌性鼠发生SLE频率高且病情重,雄激素可使LN减轻,雌激素使病情加重和抗DNA抗体增高8发病机理遗传素质环境因素 免疫调节紊乱 B细胞功能亢进及活化性激素等 Ts Th CD4CD8TCR 自身免疫耐受丧失 淋巴细胞不能正确识别自身组织 自免反应发生9免

4、疫复合物(III型)是狼疮组织损伤主要机制(除血细胞破坏为II型外) 抗dsDNA抗体 + 肾小球DNA(基底膜上沉淀抗原) 形成免疫复合物 旁路途径 传统途径 激活补体 释放趋化因子吸引中性粒细胞 脱颗粒释放炎症介质 肾脏损害10病 理 典型:苏木素小体,脾血管洋葱皮样改变和疣状心内膜炎洋葱皮样改变-脾中央动脉周围向心性纤维化病变苏木素小体-HE染色下呈淡蓝色均匀球状物,类似于LE包涵体,抗核蛋白抗体与细胞核蛋白相互作用所致11疣状心内膜炎 位于心瓣膜边缘 也可累及腱索和乳头肌 二尖瓣最常受累12肾脏病理13临床表现关节炎/痛 55%皮肤受累 20%肾炎 5%发热 5%其他 15%首发症状1

5、4临床特点多样性,迁延性,反复发作性非特异性症状:80发热,常首发,为中高热,热型不定,无寒战,H可迅速降温,80中重度乏力,部分体重下降关节痛/炎:88100,最常首发,活动表现之一，全身大小关节，最常为膝、PIPJ和腕,对称性、一过性、隐袭性,一半伴晨僵,多不留关节畸形,关节积液少见或量少15SLE的关节畸形特征性手畸形: MCP屈曲,尺侧偏移及半脱位,拇指指间关节过伸不痛,无活动性炎症,非侵蚀性,可逆性X线无关节狭窄及破坏原因:关节旁组织(关节囊,韧带和肌腱)受累16皮肤粘膜表现皮损：80出现,多在暴露部位特异性：急性(碟形皮疹、弥漫性充血性斑丘疹和大疱性表皮松解症),亚急性(银屑病样皮

6、疹和多发环形红斑),慢性(盘状红斑和脂膜炎) 非特异性：光过敏,紫癜,毛细血管扩张,雷诺现象,网状青斑,脱发,粘膜溃疡,皮肤色素增多或脱失,荨麻疹性血管炎和血栓性静脉炎等17 蝶形红斑典型皮损两侧对称,双面颊和鼻梁部位不规则水肿性红斑,初期鲜红,逐变暗红,面滑,可有鳞屑病情缓解消退,遗留棕黑色色素沉着,较少萎缩1819 盘状红斑面颈部和头皮散在分布，圆形或环形、 覆盖鳞屑的隆起性红斑毛囊栓突出,中央萎缩瘢痕可伴色素脱失和毛扩皮疹消退后留瘢痕20 小血管及毛细血管受累，可出现一系列皮肤表现，如甲周红斑，冻疮样红斑，网状青斑及雷诺现象等21 脱 发常见,是疾病活动标志有四种形式 狼疮发 斑秃 稀发

7、 全秃22 肾脏病变蛋白尿,血尿,白细胞尿及管型尿,浮肿,高血压,肾功不全和酸碱紊乱II型：轻蛋白尿和/或血尿,无高血压,偶轻肾功不全。预后最好III型：蛋白尿,多血尿,25%肾病综合征,无高血压,偶轻肾功不全,可转化IV或V型,预后一般,对治疗反应良好IV型：中到重度蛋白尿,血尿或管型尿,50%肾病综合征,可高血压,多数有轻-重度肾功不全,预后最差V型：大量蛋白尿,半数镜下血尿,可高血压,75%肾病综合征,持续多年较少严重肾功损,预后尚可23 肺及胸膜病变发生率50%,胸膜炎,肺间质纤维化,狼疮性肺炎和肺血管病变胸膜炎最常见,多双侧,胸液量少,渗出液为主,易胸膜粘连和肥厚,补体低肺间质纤维化

8、-进行呼困, 薄层CT对诊断有意义血管病变- 肺动脉高压和坏死性血管炎狼疮性肺炎1%-4%,可发热、呼困和低氧血症,病情活动,两肺底斑片状浸润影,抗生素无效,H有效,进展快,预后差, 50%死亡,主死因呼衰和肺栓塞2425 心血管病变心包炎-最常见,可无症状或有短暂心包摩擦音,也可大量积液,多渗出液,很少心包填塞或缩窄,常伴胸液心肌炎-心脏增大,心率快,心律失常,心肌酶升高,充血心衰,心电图ST-T改变 疣性心内膜炎-无症状,无杂音和无血液动力学障碍 瓣膜病变-严重时有二尖瓣及主动脉瓣狭窄或关闭不全,有明显收缩期或舒张期杂音26 神经和精神病变癫痫-中枢受累最常见表现,大发作多见,其他有脑膜炎

9、,偏瘫,蛛网膜下出血和横贯性脊髓炎等中枢损害提示病情危重和预后差,如有昏迷、意识障碍、定向力障碍，计算力差、注意力涣散及记忆丧失提示器质性脑病其他神经病变有周围神经病变,运动性失语,眼睑下垂,复视,眼球震颤及头痛等精神症状有思维障碍,轻度躁狂,抑郁症和其他精神病症表现27 消化系统病变症状较多(25-40%) ,但无特异性食欲不振(11- 50%) 、恶心呕吐或腹痛腹泻，消化溃疡(4-21%),急性腹膜炎,胰腺炎(2-8%),胃肠出血,肠坏死,穿孔或肠梗阻 轻中度肝大或脾大,肝酶升高及黄疸腹痛：30%,应考虑腹膜炎,消化溃疡,伴肠梗塞的肠系膜血管炎,胰腺炎和炎性肠病等腹水不常见, 原因有狼疮浆

10、膜炎,充血心衰和低蛋白血症28肠系膜血管炎多间断腹痛数月后急腹症(伴恶心,呕吐,腹泻,胃肠出血和发热),急性发病可肠系膜血栓形成和梗塞,常合并APS危险因素: 外周血管炎和中枢受累 病情重,可有肠道节段性坏死,并发 脓毒血症和肠穿孔 腹平片:节段性肠扩张,液平面,“指 纹症”,肠狭窄,假性肠梗阻等29 血液系统病变发生率50%,贫血最多(80%),包括溶贫和其他原因贫血, 无贫血但Coomb试验阳性10% 多1-2系减少,WBC低占50%-60%, PLT低占25%-50%(严重5%-10%),而全血细胞低少见WBC下降与疾病活动,药物,自身抗体如抗WBC及骨髓功能下降等因素有关PLT下降主因

11、抗PLT抗体及药物因素等30实验室检查31 SLE主要自身抗体 抗细胞核成分抗SSA(30-35%)抗SSB(10-15%)抗Sm(20-30%)抗U1RNP(32%)抗ds-DNA(40-80%)抗组蛋白(60-70%)抗RA33抗P(15%)抗Ku(3-10%)抗胞浆成分 抗磷脂抗体(50%) 抗线粒体(罕见) 抗红细胞表面膜(50%)抗淋巴细胞表面膜(70%)抗血小板 抗后天性大疱性表皮松解 抗神经原(70%)32ANA检测及临床意义滴度1:80意义大,与病情活动并非完全一致,抗ds-DNA抗体则滴度随活动升降不同荧光图谱临床意义不同均质型-组蛋白,dsDNA周边型dsDNA,核层蛋白

12、斑点型ENA核仁型-RNA多聚酶1,PM-Scl, RNP 33 抗ds-DNA抗体针对细胞核内脱氧核糖核酸的自身抗体阳性率40-90%, 活动期80-90%,非活动期0.5g/d或(+)或 管型:可为RBC,Hb, 颗粒管型或混合型368.神经系统异常:非药物性或代谢紊乱如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致: 癫痫，或 精神病 9.血液学异常: 溶贫伴网织红增多或WBC4 109/L,至少2次, Ll.5109/L,至少2次或 PLTl00l09/L (除外药物影响)10.免疫学异常: LE阳性或抗ds-DNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性11.ANA:免疫荧光ANA滴度异常或

13、相当于该法的其他试验滴度异常,并排除药物性狼疮 4项诊断(敏感性和特异性均96)37 诊断标准(ARA1997)第10项的免疫学异常:LE阳性或梅毒血清试验假阳性 抗磷脂抗体阳性血清IgG或IgM型ACL抗体阳性标准方法检测的LA阳性,或梅毒血清试验假阳性至少6个月并经梅毒螺旋体固定试验或荧光抗体吸附试验证实其他同ARA1982标准38亚急性皮肤红斑狼疮播散性,非结痂,无粘着性鳞屑,毛囊角质栓,角化过度和色素改变,常有光过敏(90%),不分布面部分鳞屑性丘疹(银屑病样)型和环状红斑型全身症状轻,肾受累罕见 多数ANA(+),而dsDNA 多阴性 2/3抗SSA阳性 大多DR3(+),预后较好3

14、940治 疗41NSAIDs适于低热, 关节症状, 皮疹, 心包炎或胸膜炎胃溃疡、血液和肾受累慎用疗程不宜过长布洛芬、双氯芬酸、尼美舒利和美洛昔康等均可选择42抗疟药物(优点)降低重要脏器受损发生率减少H带来的高脂, 防动脉硬化(TG和CH均降20%)降低抗心磷脂抗体阳性者的血栓形成不抑制骨髓造血功能可减少MTX对肝毒性长期用对减少H剂量,维持病情稳定及增加对日光抵抗力有重要作用43抗疟药物(适应症) 一般治疗(1) 非致命性器官受累的活动狼疮急、慢性皮肤型和亚急性皮肤狼疮(2) 继发SS(3) H所致的高脂血症和血栓形成倾向(4) 伴有APS的血栓形成44特异性治疗皮肤:盘状皮损,红斑,黏膜

15、皮肤溃疡,脱发关节痛/炎中枢神经系统:认知障碍和疲乏浆膜炎:轻度胸膜炎和心包炎血液系统:轻度贫血和白细胞减少45糖皮质激素急剧发病的多系统受损,不能控制的非感染性高热,明显血细胞减少,肾炎,中枢病变,间质肺炎及重度肝炎小剂量0.5mg/(kg.d):无重要脏器受损的活动期中等量0.5-0.75mg/(kg.d):高热或1个重要脏器轻损大剂量1mg/(kg.d):恶性高热或1个以上重要器官严重受损46用激素注意:1mg/(kg.d)时,无危及生命情况时,剂量一般不再增加急性或活动期分次服,稳定期改晨起顿服,并逐渐减量不以自身抗体高低或蛋白尿多少来决定激素用量及时间47 甲强龙冲击治疗适应:急肾衰

16、(IV型LN),中枢损害,大量心包积液, PLT减少,溶贫等禁忌:严重感染,营养不良,高血压,高血脂,水肿,心功不全,冠心病,糖尿病,活动消化溃疡,精神病,肾上腺皮质功亢,角膜溃疡早期,骨折及创伤修复期方法：500-1000mg/d或15mg/(kg.d)+5%GS 100-200ml 缓慢滴(1-2h),连续3-5天,后改pred (0.5-1.0)mgkg。 疗程间隔期5d以上48甲强龙冲击治疗注意事项防胃肠出血,高血压,感染和电解质紊乱等只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与CTX冲击疗法配合使用,否则病情易反复 49激素减量原则和方法依病情、剂量和持续时间及不良反应,因人而异每月减

17、少量40mg/d,病情稳定后,每周或每2周减5-10mg/d至30mg/d, 然后每2-4周减2.5-5mg/d至15mg/d, 再隔日缓慢减药提倡隔日减药: 较少骨质疏松、库欣及感染,利于生长和及时发现病情活动50有威胁生命表现(如肾炎、肺出血、中枢血管炎和自免性溶贫等),应用大剂量激素无效有重要脏器受累(如肾等),经大剂量激素疗效不佳有重要脏器受累,经大剂量激素治疗有效,但一旦下撤,又复发有重要脏器受累,但有应用激素禁忌证,如糖尿病和高血压等免疫抑制剂51环磷酰胺冲击治疗治疗重症SLE最有效药物之一能有效诱导疾病缓解,逆转病变发展,改善远期预后氯乙醛-免疫抑制活性主要成分标准冲击疗法:0.

18、5-1.0g/m2，每月1次。多数6-12月可缓解病情,进人巩固阶段,病情好转后改为1次/2-3个月,累积剂量50)生育年龄患者避免用,不宜与CTX联合使用50岁以上女性患者可选用55大剂量免疫球蛋白冲击适应症常规大剂量 H 或免抑剂无效与H或免抑剂联合用以加强疗效,或在治疗中,患者免疫功能低下,并发全身严重感染抗磷脂综合征的妊娠者救治严重危及生命的SLE尤适于感染,高热,血管炎及抗ds-DNA升高者56标准方法每日剂量0.4g/kg,静滴,连续5d为1疗程注意事项老年人,特别是合并动脉粥样硬化者不宜用,防血栓和栓塞有过敏史、抗IgA抗体选择性缺乏症及小儿注射麻疹和小儿麻痹等疫苗期间慎用或忌用 57治疗新措施免疫调节剂:反应停,骁悉,来氟米特,FK506性激素:脱氢表雄甾酮(达那唑),Tamoxifen,溴隐亭生物制剂:抗CD40配体和抗B7单抗,CTLA-4免疫球蛋白,LJP394,抗IL-10单抗,抗C5单抗 CTLA=细胞毒T细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen） 骨髓干细胞移植 58治疗新措施(续)反应停-激活单核巨噬细胞,降低TNF-,可治顽固性皮肤损害