糖尿病及其治疗策略

1、糖尿病及其治疗策略糖尿病及其治疗策略内 容糖尿病的治疗策略231糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重糖尿病的定义胰岛素的分泌及其机制糖尿病的分型糖尿病及其治疗策略遗传因素环境因素共同作用糖尿病高血糖为特征各种器官并发症！慢性全身性代谢疾病胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在什么是糖尿病糖尿病及其治疗策略血糖的来源和去路王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108食物进入口中肌肉等合成糖储存转变成脂肪、非必须氨基酸等物质血糖过高时从尿中排出肝脏糖原分解进入血液糖尿病及其治疗策略激素参与调节血糖代谢王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108

2、来源去路不平衡高血糖来源=去路平衡血糖正常糖尿病及其治疗策略内 容糖尿病的治疗策略231糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重糖尿病的定义胰岛素的分泌及其机制糖尿病的分型糖尿病及其治疗策略胰岛素是体内唯一的直接降血糖激素胰岛素糖尿病及其治疗策略胰腺的胰岛分泌胰岛素由胰岛细胞分泌胰岛中的細胞胰岛结构胰岛素降低血糖胰腺糖尿病及其治疗策略胰岛细胞内在肽能性神经元体（VP、NPY等）迷走神经节前神经纤维来源于腹腔神经丛的交感神经节后神经纤维细胞：分泌生长抑素、胃泌素，占5-15%细胞：分泌胰高糖素占20-30%窦状隙Joslin 糖尿病学, 2007；45小静脉小动脉内在神经节节后的副交感神

3、经纤维胰岛的核心（细胞）分泌胰岛素、C肽、胰岛素原，占40-60%糖尿病及其治疗策略胰岛素的生理作用Joslin 糖尿病学, 2007；150 糖异生血糖下降糖原蛋白质脂肪葡萄糖氨基酸游离脂肪酸（FFA）氧化分解合成糖尿病及其治疗策略胰岛素降血糖的机制Joslin 糖尿病学, 2007；150胰岛素与葡萄糖一起进入血液葡萄糖进入细胞，转变为能量胰岛素与细胞上的受体结合，开放葡萄糖进入细胞内的通道细胞糖尿病及其治疗策略Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988Joslin 糖尿病学, 2007；117 1.基础分泌量：24U，进餐刺激：24U2.进餐分泌呈两

4、时相3.脉冲式分泌正常人胰岛素分泌的特点500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间早时相晚时相糖尿病及其治疗策略基础胰岛素分泌的意义抑制肝脏葡萄糖的产生和释放入血，使两餐间和夜间的血糖空腹血糖保持稳定，从而降低整体血糖水平基础胰岛素的不足不仅使空腹血糖显著升高，而且导致餐后血糖在已经升高的空腹血糖的基础上进一步增高糖尿病及其治疗策略餐时胰岛素呈两相分泌特点第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相细胞接受葡萄糖刺激，在0.5-1.0分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续5-10分钟后下降快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，位于刺激后

5、30分钟左右第一时相第二时相0020406080100306090时间 (分钟)血浆胰岛素 mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 糖尿病学许曼音, 2004；6465糖尿病及其治疗策略早时相（第1时相）胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏葡萄糖产生，减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症糖尿病及其治疗策略晚时相（第2时相）胰岛素分泌意义 持续高糖负荷下出现的第2个分泌高峰 晚相分泌依赖于血糖水平升降糖尿病及其治疗策略胰岛素分泌的调控1.血糖水平的调节是调节胰岛素分泌最重要的因素2.激素也对胰

6、岛素分泌的调节起着重要的作用3.血中氨基酸和脂肪酸的水平脂肪酸、酮体、氨基酸增多（特别是赖氨酸、精氨酸和亮氨酸）胰岛素分泌4.神经调节：迷走神经兴奋胰岛素分泌 交感神经兴奋胰岛素分泌 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.Joslin 糖尿病学, 2007；114-116糖尿病及其治疗策略小 结1胰岛素是唯一的直接降血糖激素，对血糖的稳定起着重要的作用2正常人胰岛素分泌的特点：基础量、两相分泌；脉冲式分泌3

7、血糖水平调节是调节胰岛素分泌最重要的因素糖尿病及其治疗策略内 容糖尿病的治疗策略231糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重糖尿病的定义胰岛素的分泌及其机制糖尿病的分型糖尿病及其治疗策略静脉法血糖值 mmol/L (mg/dl)World Health Organization. Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.1999:52糖尿病空腹血糖或糖负荷后 2h/随机糖耐量减退 (IGT)空腹血糖（如果测量）和糖负荷后 2h空腹血糖损害 (IFG)空腹血糖糖

8、负荷后 2h (如果测量) 7.0 ( 126) 11.1 ( 200) 5.6 ( 100) 7.8 ( 140) 但 11.1 ( 200)5.6 ( 100) 但 7.0 ( 126) 7.8 ( 140)糖尿病诊断标准糖尿病及其治疗策略糖尿病分型临床分型1型糖尿病 (5-10%)中国2 型糖尿病防治指南2010 草稿特点细胞被破坏，常导致胰岛素绝对缺乏2型糖尿病 (90-95%)胰岛素抵抗及（或）胰岛素分泌缺陷妊娠糖尿病在妊娠期间出现或第一次被诊断特异型糖尿病细胞功能基因缺陷胰岛素作用的基因缺陷胰腺外分泌病内分泌病药物或化学制剂感染等糖尿病及其治疗策略1型糖尿病发病机制遗传 环境 自身

9、免疫性抗体产生 廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438糖尿病及其治疗策略2型糖尿病的发病机制DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667687. 2型糖尿病 胰岛素 抵抗 葡萄糖 摄取细胞 功能障碍胰岛素分泌受损 肝糖产生+胰岛素相对缺乏基因易感性肥胖, 久坐的生活方式糖尿病及其治疗策略2型糖尿病是一种进展性疾病Stolar MW.et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19代谢活性血糖105051015202530105051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素水平细胞功能糖尿病病程微血管并

10、发症大血管并发症胰岛素抵抗糖尿病及其治疗策略2型糖尿病患者胰岛素分泌异常的特点International Textbook of Diabetes Mellitus. John Wiley & Sons, Inc. 2004 Edition3, volume1葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变胰岛素脉冲式分泌的异常病程早期以早相（1相）分泌缺失为特征基础胰岛素分泌减退快速脉冲幅度减低慢速脉冲规律性减退糖尿病及其治疗策略小结：1型与2型糖尿病的比较特点1型2型患病率(%)约0.5 %( 10）2-5%(90)发病年龄多30岁,高峰12-14岁多 40岁,高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%80%

11、超重或肥胖起病情况多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状有较强的2型糖尿病家族史急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高糖高渗综合征胰岛素/C肽低下或缺乏早期正常或升高，但1相分泌缺失，晚期低下或缺乏；释放峰值延迟抗体ICA抗体、GAD抗体、ICA512抗体阳性ICA抗体、GAD抗体、ICA512抗体阴性治疗依赖胰岛素治疗饮食+运动+OAD 也需胰岛素刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1254糖尿病及其治疗策略内 容糖尿病的治疗策略231糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重糖尿病及其治疗策略糖尿病居高不下的患病率Wen

12、ying Yang et al.N Engl J Med 2010;362:1090-101Diabetes Atlas, Fourth edition International Diabetes Federation, 2009.中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: 2a1-22患病率（%）糖尿病及其治疗策略中国糖尿病人群即将达到1亿糖尿病患病率达到了9.7%，约9000多万患者Wenying Yang et al.N Engl J Med 2010;362:1090-101中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: 2a1-22Crude

13、Standardizedmalefemaleoverall121086240Prevalence(%)10.68.79.710.68.89.7糖尿病及其治疗策略糖尿病的危害：并发症致死致残心血管疾病糖尿病视网膜病变工龄成人的首要致盲原因糖尿病肾病终末期肾病的首要原因中风使心血管死亡率和中风增加24倍糖尿病神经病变非创伤性下肢截肢的首要原因National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications of Diabetes. (website) /health/diabetes/pubs/dmstats

14、/dmstats.htm#comp. 牙周疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件糖尿病及其治疗策略无并发症每位患者年平均直接医疗成本(RMB)微血管大血管微血管和大血管45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000患者比例 (%)50454035302520151005218%*11,84215,373313%*38,580 935%*3,726CODIC-2: 并发症对经济负担的影响Chen XB. Chinese Health Economics 2003;22:2123 Tang L. China Diabetic Jo

15、urnal 2003;11:238241*与无并发症者比较的增长比率 46.722.317.713.3直接医疗成本 (RMB)比例 (%)糖尿病及其治疗策略糖尿病社会成本高昂1.Huse DM, et al. JAMA 1989;262:27082713. 2.Ray NF, et al. ADA, 1993. 3.ADA. Diabetes Care 1998;21:296309. 4.ADA. Diabetes Care 2003;26:917932.直接成本分类 4诊所就诊胰岛素及其辅助用品门诊处方的非糖尿病药物患者住院治疗家庭护理44%15%11%8%6%5%其他11%口服降糖药每年的

16、成本 (十亿美元)年020406080100120198611992219973$98$92$2020024$132140间接成本直接成本美国的成本估算糖尿病及其治疗策略所以：积极干预糖代谢异常患者（IGT）进展到糖尿病，也是非常重要的治疗手段之一，同时可以减轻患者的经济负担！糖尿病及其治疗策略9,306名患者40个国家，806个临床中心参加研究，中位随访6.5年亚洲：692人欧洲：4,909人非洲：153人北美洲：2,146人中南美洲：1,406人Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J

17、2008;156:623-32. 迄今全球最大规模的 2型糖尿病预防研究糖尿病及其治疗策略NAVIGATOR研究：缬沙坦显著改善IGT人群空腹血糖和负荷后2小时血糖9.89.49.08.68.2001234560123456缬沙坦组安慰剂组缬沙坦组安慰剂组空腹血糖（mmol/L）糖负荷后2小时血糖（mmol/L）组间平均差异：0.03（95%CI，0.01-0.06）缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.01组间平均差异：0.17（95%CI，0.09-0.26）缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.0016.46.36.26.16.00随机化后随访时间（年）随机化后随访时间（年）入选者空腹血糖组

18、间比较入选者糖负荷后2小时血糖组间比较缬沙坦组安慰剂组The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.糖尿病及其治疗策略01234565040302010 0糖尿病发生率（%）随机化后随访时间（年）14%新发糖尿病风险显著降低HR: 0.8695% CI: 0.800.92缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.001缬沙坦治疗组安慰剂组The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.NAVIGATOR研究：缬沙坦是唯一被证实能够在生活方式干预基础上，进一步降低伴CV

19、风险IGT患者新发糖尿病危险的降压药物糖尿病及其治疗策略内 容糖尿病的治疗策略231糖尿病的基础知识 糖尿病发病率高且并发症危害严重糖尿病及其治疗策略糖尿病领域大型循证医学研究DPPDCCT-EDICDPT-1DECODADECODEDISSteno-2ADOPTKumamotoUKPDSStop-NNDIMFinnish DPS大庆ADVANCEVADTACCORD糖尿病及其治疗策略血糖达标能够降低糖尿病并发症的发生 Adapted from Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 40512.任何糖尿病相关终点下肢截肢或致死性周围血管疾病Hb

20、A1C降低1，相关危险降低率（）50454035302520151050糖尿病相关死亡全因死亡心梗卒中微血管病变白内障摘除平均HbA1C降低1%，2型糖尿病微血管并发症显著降低37%14%12%与基线比较，P0.0001 P=0.03521%21%14%19%37%43%12%糖尿病及其治疗策略越早强化达标，获益越大基线特征强化降糖结果年龄病程既往CV事件UKPDS53初诊降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年大血管病变32%减少微血管事件，但未减少大血管事件VADT6011.5年高血压72%，大血管病变 40%未减少心血管事件ACCORD6210年大血管病变 35%未减少心血管事

21、件糖尿病及其治疗策略国际权威指南的血糖控制标准ACE/AACE(2007)1ADA(2007)2IDF(2007)3中国（2010)4HbA1C目标6.5%7%6.5%7.0%FPG目标6mmol/L110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dL5.5mmol/L100mg/dL3.9-7.2mmol/L70-130mg/dLPPG目标7.8mmol/L140mg/dL10mmol/L180mg/dL7.8mmol/L140mg/dL10 mmol/L10.025%HbA1C58.015HbA1C 10.012%日本 百分比HbA1C57.515HbA1C 10.06%Sourc

22、e:NNRE/NNI curves derived from UK-curve (IMS); CoDiC (Japan), Europe Code 2,DiabCare-Asia, US 12 clinical studies entry HbA1c for insulin treated patients 亚洲（9个国家）百分比58.815HbA1C 10.025%HbA1C欧洲 百分比糖尿病及其治疗策略中国糖尿病患者HbA1C达标的比例仅有25%潘长玉等. 中华内分泌代谢杂志 2004; 20:420-4242.Panchangyu，et al.CURRENT MEDICAL RESEAR

23、CH AND OPINION.2009;25(1):3945.达标率%25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%7.5%平均HbA1C7.7%达标率%25%35%010%20%30%40%50%6.5%7.5%40%平均HbA1C7.6%中国糖尿病健康管理调查 20041华北、华南、华东、华西和东北5 个地区 49家市级中心医院参与分析的患者 2248 例中国糖尿病健康管理调查 20062中国18个城市60家医院登记治疗超过 12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2702例糖尿病及其治疗策略目前血糖控制不达标的原因1. Mansour AA. Confl Health. 2008 Jun 24;2:7疾病进展的结果治疗手段的局限性治疗方案的不合理（如胰岛素使用不及时、不充分）病人对糖尿病的认识不足，病人的依从性差1（如心理性的胰岛素抵抗）糖尿病及其治疗策略心理性胰岛素抵抗1. P