药物化学基础药物的化学结构与生物活性

1、药物化学基础药物的化学结构与生物活性第一节 药物的结构与药效的关系第二节 药物与受体相互作用对药效的影响第三节 药物的结构与体内转化第四节 药物的结构修饰 小分子药物与生物大分子结合的示意图药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为： 1、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理或物理化学性质，而对其化学结构或化学性质的要求无特异性。 2、结构特异性药物：药物的作用与其和体内特定的受体或酶的相互作用有关，

2、其活性与化学结构的关系密切，药物结构微小的变化则会导致其生物活性的变化。研究构效关系的目的：1、研究药物的构效关系，有助于解析和认识药物的作用机理和作用方式。2、有助于新药的设计与合成，为合理和有效地研究与开发新药提供理论根据和实际指导。3、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应； 找出药物分子中决定药效的基团（药效团，pharmacophore） 找出影响药代动力学的结构部分（药动团，kinetophore） 找出毒性基团（toxicophore） “分子的完整统一性”为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用更低的药物。第一节 药物的结构与药效的关系

3、一、药效团1、定义： 药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。 作用机制药效团药效团33nm52nm67nm药效团2、药效团获得的途径：1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响。）3、确定构效关系4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。二、药动团 1、定义： 药动团是指决定药物的药代动力学性质，

4、影响药物的吸收、分布、代谢与排泄的过程结构片段或基团。 药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，控制药物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动团可认为是药效团的载体。2、药动团的设计（1）、天然的氨基酸 氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结于药效团上，以利于吸收和转运。（2）、磷酸基 磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或膦酸基团有助于向细胞内转运。（3）、糖基 糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，活性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同，透入速率有差别，因而产生选择性。（4）、胆酸

5、 肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。 （5）、其它美法仑药效团：双氯乙胺药动团：L苯丙氨酸引入理由： 肿瘤细胞在某个发育阶段合成蛋白质的速度较高，要求氨基酸在癌细胞内快速浓集，将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上提高了向癌组织中分布的选择性氨基酸作为药动团磷酸雌莫司汀药效团： 双氯乙胺药动团：雌激素、磷酸基 引入理由：癌组织中磷酸酯酶活性较高，磷酸基的引入是为了使雌氮芥在癌组织内特异性水解。 雌激素的引入是为了使药物趋向性器官 两者的引入使药物在前列腺癌组织内特异性水解产生药效团：氮芥的活性形式。磷酸作为药动团癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶

6、、酰胺酶含量或活性高，pH值低。磷酸作为药动团苯妥英具有弱酸性，水溶性小苯妥英钠：水溶性大，但碱性强 pH： 所以，静注时不能过度稀释且肌注时注射部位pH的变化都能导致苯妥英的析出。苯妥英钠磷酸苯妥英药动团：磷酸基引入理由：磷酸基团，水溶性基团，在磷酸酯酶作用下易水解。应用：磷酸苯妥英，水溶性好，稳定性高，体内安全，磷酸酯酶作用下容易转化为苯妥英，可肌注。药动团：糖基引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡萄糖的能力强，提高了选择性。应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。糖基作为药动团胆酸作为药动团药动团：胆酸引入理由：肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。将药物经间

7、隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向作用。应用：苯丁氮芥与胆酸相连以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上，其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药动团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动力学性质。1、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的羟基，提高分子的亲酯性。2、改变电性，例如在苯环对位引入F，减低苯环在体内被代谢为羟基化的速度和程度。3、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受攻击的基团其它药动团三、毒性基团1、定义： 药物的毒性归因于某些特定的化学基团，称为毒性团。 药物中的毒性团：药物含

8、有毒性团和药物中含有潜在的毒性团。 具有毒性作用的基团一般是亲电基团，含有一个缺电子（带部分或全部正电荷）的部分，在生理条件下同体内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、致突变或致癌的作用。 可以和DNA上嘌呤和嘧啶碱基发生烷基化，产生了DNA链内、链间或产生DNA与蛋白质交联 甲磺酸酯基是较好的离去基团，使CO键断裂和细胞内多种成分发生反应，也可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7烷基化产生交联；也可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应。药物含有毒性团药物含有潜在的毒性团乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引起肝坏死氯霉素体内脱卤素，生成酰氯中间

9、体，与体内一些重要的酶蛋白发生酰化作用，造成再生性造血功能障碍代谢物羟胺中间体，降低了铁螯合酶的活性，使血红蛋白合成受到抑制 ，引起再生性造血功能障碍第二节 药物与受体相互作用对药效的影响一、药物的理化性质对药效的影响二、药物的键合特性对药效的影响三、药物的官能团对药效的影响四、药物的立体结构对药效的影响药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物膜有脂质双分子层结构，药物通过脂质双分子层，就必须具有一定的脂溶性。药物吸收的前提是在吸收部位呈溶解状态，水溶解性是吸收的先决条件。药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度C

10、o和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw 一、药物的理化性质对药效的影响1、 药物溶解性及分配系数不同的靶组织对于药物的脂水分配系数的要求不同。作用于中枢神经系统的药物,需要较大的脂水分配系数局部麻醉药作用于神经末梢，要求必须有一定的脂溶性，但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉药的结构中,应具有亲脂性部分,也要具有亲水部分,以保持合适的脂水分配系数,产生较好的局麻作用.引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（

11、Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 提高药物水溶性的方法： 1、在药物结构中引入极性基团 2、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。2、制成该药物的盐、复合物增加溶解度3、制成前体药物1、提高脂溶性2、提高水溶性2、药物的酸碱性与解离度多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数占电解质总分子数（已解离的和未解离的）的百分数。通常用表示。 已解离的药物分子数溶液中的药物分子数100弱

12、酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 酸类：pKa=pH + lgRCOOH/RCOO- 碱类：pKa=pH + lgRN+H3/RNH2 酸性药物:随介质pH增大,解离度增大,体内吸收率降低.碱性药物随介质pH增大,解离度减小,体内吸收率升高.一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。有一些药物，可以利用其解离性而减少副作用二、药物的键合特性对药效的影响药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接，形成药物受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的1、共价键结合非共价键的

13、相互作用电负性、偶极矩、极性范德华相互作用静电相互作用氢键疏水作用三、药物的官能团对药效的影响一、酸性和碱性基团二、酰基三、烃基四、卤素五、羟基六、巯基七、醚基与硫醚基1、酸性基团与碱性基团常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；增溶基另酸性基团也可通过氢健、离子键等与受体相作用，可对生物活性有较大影响。酸性基团在生理PH条件下，极易离子化，对生物活性有影响。碱性基团药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环碱性官能团为极性基团，引入化合物分子中可降低疏水性分子中碱性基团呈离子态，难于通过生物膜化合物分子中引入胺基，则可通过氢健或

14、离子键与受体作用，使药理作用发生变化阿托品：为M受体拮抗剂，有外周及中枢M受体拮抗作用，但中枢兴奋性为副作用，对阿托品进行改造，做成溴丙胺太林，为季铵结构，中枢作用大大减弱，减少中枢毒副作用。例一 两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于透过血脑屏障 氨基被N-甲基二氢烟酸酰化,也增加了疏水性. 进入中枢后,被氧化成N-甲基烟酰胺,该季铵盐难以透过血脑屏障离开中枢,停留于脑内. 被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解,释放出原药多巴胺例二、2、酰基羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收与作用靶点可形成氢键，偶极作用羧酸衍生物互为生物电子等排体3、烷基 为给电子的疏水性基团，可影响多种理化性质。 、可影响脂溶

15、性 药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数（P）来表示。 如苯：P135 乙酰胺：P83 甲苯：P490 丙酰胺：P360 所以，引入烷基，一般可使药物脂溶性增加，水溶性降低。但有时会相反。、可影响解离度 如：磺胺嘧啶类药物3.3、可影响药物和受体的作用选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显，用于平喘肾上腺素：升血压药异丙肾上腺素：支气管扩张药4、卤素 卤素为电负性大于碳的疏水性原子（在脂肪族化合物中引入F降低脂溶性）1、可影响药物的脂溶性2、电负性大于碳，使得分子中的电子分布发生变化，如果化合物的生物活性与电子分布有关时，则生物活性发生变化。F原子的应用1、F原子范德华半径接近H原

16、子2、CF键（键能114kcal/mol)强于C-H(93kcal/mol)可连接于分子中易受代谢攻击的部位，阻止代谢。Cl原子的应用1、Cl原子范德华半径大于H原子2、引入Cl可增加分子的脂溶性3、为吸电子基Cl:吸电子基，17的生物活性为 Cl:增加空间位阻 16的10以下 可乐定：苯环与脒唑环呈正交性 3,4二氯类似物两个环呈公平面 活性相差300倍Br原子和I原子 C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol) C-H(93kcal/mol) 溴原子：较少用，因Br易离去，形成碳正离子，有潜在的毒副作用。但与芳香环相连，较稳定，较少毒性。 碘原子：应用最少的卤素原子。

17、 碘离子易游离出来，引起过敏或慢性中毒 但可治疗甲状腺激素缺失的疾病和放射性防护剂分子和碘造影剂中常含用I。5、羟基与巯基1、羟基 （1）氧原子电负性大于碳原子，羟基与脂肪链相连，为吸电子的诱导效应；与芳环相连，可由于p-共轭而呈供电子效应。 （2）羟基为极性基团，引入羟基，药物分子脂溶性可降低。 （3）药物分子含有羟基，可能可通过氢健增加与受体的作用。 2、巯基 1.可与酶分子中的金属离子络合，作用于一些酶。 2.可与重金属络合，治疗重金属中毒硫醚：硫醚与醚的相异点：硫醚可氧化成砜和亚砜 砜：对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。 亚砜：稳定的棱锥形结构，亚砜使其极性增大，水溶性增大硫醚、亚

18、砜、砜与受体结合的能力以及作用强度也有所不同7、醚基和硫醚基四、药物的立体异构对药效的影响一、药物构型对生物活性的影响 构型异构是指分子中原子或基团位于刚性骨架（双键或环系）或不对称的手性部位，造成在空间排列不同的异构现象。 包括几何异构体和光学异构体。二、药物构象对生物活性的影响 由于碳碳单键的旋转或扭曲而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象异构。几何异构体与生物活性：1、几何异构体理化性质有很大的差异： 如溶解度、分配系数、PKa等，直接影响药物的吸收、分布、代谢,药代动力学性质往往有较大差异。2、几何异构体与受体的亲和力不同己烯雌酚几何异构示意图 抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体（3-10）的止血作用比顺式强，因为氨基与羧基的距离为0.70nm，而顺式异构体（3-11）中氨基与羧基的距离较短，与受体的互补性较差，故药效较弱。 光学异构体与生物活性：光学异构体除旋光度不同外，其它物理性质相同。光学异构体在吸收、分布、代