钟病例分析31例自身免疫性脑炎治疗合并抗癫痫的

1、病例分析（三）1 例自身免疫性脑炎免疫治疗及抗癫痫治疗的病例分析2017 届学员 钟广州市妇女儿童医疗中心 临床药师培训小儿用药专业前言自身免疫性脑炎是机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病，通常被认为是非特征性临床表现包括急性或亚急性起病的认知功能引起的可逆转性脑炎，其、癫痫发作及异常。儿童自身免疫性脑炎中以抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎最为常见。早期自身免疫性脑炎，启动免疫相关治疗对于改善预后十分重要，通过该病例的学习，掌握抗NMDAR脑炎的主要治疗方法。一、病史摘要患儿，男，7岁，体重20Kg，因“反复头痛、头晕3年余，肢体不活动半月余”

2、入院。患儿3年余前无明显诱因出现反复头晕，伴头痛，前额为主，偶有程度剧烈，1-3月发作一次，可自行缓解，伴有、腹痛等，自测血压正常，无视物模糊，未予重视，仅予消化道方面对症治疗。半月余前患儿无明显诱因出现右上肢无力，并有伸手拿物定位屈曲状，僵硬。数天后反复出现脸向右侧，随后出现右手不规则运动，肘关节，持续数分钟后缓解，反复发作，伴有掏耳朵等动作，嘴唇不活动，无流涎，伴有语言，可与家人交流。情况逐渐加重，出现反复狂躁，20min左右可缓解，缓解后有等，到当地医院就诊，查脑电图示顶区可见尖波，左侧大脑半球较右侧高，查头颅MR未见异常，查脑脊液示WBC升高，其他未见明显异常，拟性脑炎及免疫性脑炎治疗

3、，予丙种免疫球蛋白、阿昔洛韦、丙戊酸钠等治疗。患儿脸部、手不动作明显好转，但仍有狂躁发作，2-3次/天。现为进一步治疗收住我院。患儿起病以来，无明显脑病相关性发热，无视物模糊等。现对答，胃纳一般，大小便正常。一般，可简单入院查体：T：36.3、P：112次分 、R：26次分 、BP；96/58mmHg。发育正常，营养中等，反应一般。全身未见皮疹及，表情自如，可，言语不清，可简单表达，点；淋无肿大。咽部充血，扁桃体I大，颈部稍抵抗，呼吸尚平顺，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性，心律齐，未闻及早搏音，心音有力，未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及。右手手指不自主活动，挠抓动作，双膝反射亢进，Hoffman

4、n征、Babinski征、Oppenheim征、Gordon征、Chaddock征未引出，Kernig征、Brudzinski征。入院：自身免疫性脑炎。诊治经过：患儿于08.17入院，入院后完善相关检查，血常规示白细胞 9.7 109/L，血红蛋白 116g/L，血小板 461109/L，中性粒细胞百分比 85%；快速C反应蛋白 0.5mg/L，降钙素原 0.10ng/ml。外院查脑脊液抗NMDAR抗体阳性。结合患儿病史及临床表现，考虑为自身免疫性脑炎（抗NMDAR脑炎），并且不排除癫痫发作的可能。入院第2天开始给予甲泼尼龙10mg/kg冲击治疗，继续丙戊酸钠抗癫痫以及营养神经。入院第3天脑脊

5、液检查示：氯化物116.0mmol/L,葡萄糖 3.52mmol/L,微量蛋白 0.37g/L，白细胞总数 39.0106/L,N(中性) 12%,L(淋巴) 88%。结合脑脊液检查，考虑自身免疫性脑炎，继续当前治疗。入院第5天，患儿仍有右上肢不肢体抖动，偶有烦躁、尖叫，无明显发作，调整甲泼尼龙剂量（每3天减量40mg），监测丙戊酸钠血药浓度。入院第7天，丙戊酸钠血药浓度偏低，且脑电图提示异常儿童脑电图，增加丙戊酸钠用量，其它治疗同前。入院第8天第14天，患儿神志清，夜间仍有烦躁发作，偶有双手不动作，无明显发作，期间复查丙戊酸钠血药浓度达到正常范围。入院第15天，考虑症状未改善，给予丙种免疫球

6、蛋白冲击治疗，继续激素和抗癫痫治疗。入院第21天，复查脑电图提示异常小儿脑电图（比较前图背景略好转），丙戊酸钠血药浓度在正常范围内，继续给予激素、丙戊酸钠和营养神经治疗。入院第24天，患儿无发热、，可，偶有烦躁大闹，睡眠差。复查脑脊液无明显异常，继续治疗。入院第2527天，患儿多次出现右侧肢体，表现为双眼凝视，右上肢半握拳抖动，然后屈曲僵直，右下肢偶有僵直，约510秒缓解，缓解后哭闹，12次min。患儿右侧肢体怀疑为局灶性癫痫发作，入院第28天复查脑电图提示异常小儿脑电图，未调整丙戊酸钠用量，继续当前治疗。入院第31天，患儿无发热、，复查查脑脊液抗NMDAR抗体阳性（滴度1:100），继续当前

7、免疫治疗及抗癫痫治疗，可带药出院，定期专科门诊复诊。表1.主要检验结果脑脊液自身免丙戊酸钠血血清时间脑脊液检查疫抗体药浓度形虫抗体NMDAR抗体2017.08.17（）1:100氯化物116.02017.08.18mmol/l，白细胞39106/L2017.08.2229.1g/ml2017.08.2955.4g/ml2017.09.0673.8g/ml氯化物125.02017.09.08mmol/l，白细胞5106/LNMDAR抗体2017.09.16（）1:100表2.时间检查结果2017.08.09脑电图（外院）正常范围小儿脑电图。异常脑电图。双侧背景不对称；慢波活动增多，半2017.0

8、8.15脑电图（外院）球性，左半球；癫痫样放点，脑区性，左、顶。2017.08.23头颅MR脑部、颈段脊髓MR平扫及增强扫描未见明显异常。脑干听觉诱发电正常。2017.08.30位闪光视觉诱发电左侧视觉传导通路损伤。2017.08.30位脑电图正常小儿脑电图。背景活动稍慢；额中线少量尖波2017.09.06（3h）散在。异常小儿脑电图（比较前图背景略好转）。后头部脑电图2017.09.12混有少量2-3Hz不规则慢波活动；额区少量尖波散（3h）在。2017.09.14下腹部MRI双侧未见明确占位变。表3.主要治疗药物药物名称及剂量用法起止时间丙戊酸钠口服溶液po,q12h2017.08.18-

9、5ml(20mg/kg)2017.08.23注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ivdrip，2017.08.18240mg +0.9%氯化钠注射液qd2017.08.20250ml注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ivdrip，2017.08.21200mg +0.9%氯化钠注射液qd2017.08.23250ml丙戊酸钠口服溶液po,q12h2017.08.24-至今6.5ml(26mg/kg)注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ivdrip，2017.08.24160mg +0.9%氯化钠注射液qd2017.08.27250ml注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ivdrip，2017.08.28120mg +0.9%氯化钠注射液qd201

10、7.09.01250ml静脉注射用人免疫球蛋白ivdrip，2017.09.01-20gqd2017.09.02注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ivdrip，2017.09.0280mg +0.9%氯化钠注射液qd2017.09.06250ml注射用甲泼尼龙琥珀酸钠ivdrip，2017.09.0640mg +0.9%氯化钠注射液qd2017.09.08100ml2017.09.08甲泼尼龙片20mgpo，qd2017.09.12甲泼尼龙片16mgpo，qd2017.09.12至今二、分析与（一）、抗NMDAR脑炎的抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边

11、缘性脑炎有所不同。儿童抗 NMDAR 脑炎部分病例有前驱症状，包括发热、头痛、腹泻或上呼吸道症状等。此后疾病临床进程和转归常呈阶段性。第 1 阶段为起病后 1020 d，前驱后半个月、面神经功左右患儿出现、行为，如焦虑、异常行为、妄想、幻想、惊厥发作，并出现失眠；之后进入疾病第 2 阶段，患儿逐渐出现意识部、肢体或躯体不运动、手足，严重者出现、呼吸和能。而运动是该病最具特征性的症状，表现多样，常常表现为口面部、肢体的不运动，少数患儿表现为运动减少1。有认为18岁以下小儿最常见症状为异常行为、惊厥发作、不运动，异常行为表现为发脾气、易激惹、行为、性格改变，常有语言减少或不语、重复性语言等；而症状

12、表现不如成人患者突出，分析其原因可能在于儿童小，不能描述幻觉或妄想， 或儿童抗NMDAR脑炎的临床表现有其不同特点2,3。有,90%抗NMDAR脑炎患儿不伴肿瘤性疾病4，有学者观察发现,越小合并肿瘤的发生率越低1,在18岁中31%伴畸胎瘤，而14岁中仅9%伴畸胎瘤。极少数患者临床可仅表现为单一症状如惊厥、缘叶脑炎5。症状或肌张力不全或表现为边中国自身免疫性脑炎诊治共识7参考Graus与Dalmau标准6了确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：（1）下列6项主要症状中的1项或者多项： 行为异常或者认知；言语；癫痫发作；运动/不运动；意识水平下降；神经功能或者中枢性低通气。(2)抗 NMDA

13、R抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1:10)不具有确诊意义。(3)合理地排除其他病因。对于儿童抗NMDAR脑炎尚无标准。目前倾向认为对于儿童 临床出现原因不明的皮质-皮质下功能损害表现，包括症状、惊厥发作、受损、运动、意识水平降低、植物神经功能紊乱等，尤其是女性，在排除其他疾病后均应考虑本病；血清和(或)脑脊液中检出抗 NMDA 受体抗体可确诊。头颅 MRI 和脑电图检查有助于。由于抗NMDAR脑炎可先于伴随肿瘤的，故临床医生对于确诊或怀疑为该病的患儿均应积极行肿瘤排

14、查， 包括腹部及盆腔 MRI 检查或胸腹部 CT 检查、行肿瘤排查 1 次，至少随访 2 年3。超声检查等。以后每半年至 1 年本例患儿临床表现为不肢体抖动、有发作、意识水平下降，脑脊液抗NMDAR抗体阳性（滴度1:100）；暂排出其它诱发。因此该患儿初步诊断为抗NMDAR脑炎。患儿入院后积极行肿瘤排查，下腹部MRI 检查提示双侧无明确占位变。（二）、抗NMDAR脑炎的免疫治疗目前抗NMDAR脑炎的治疗无标准化治疗方案。临床实践表明免疫抑制治疗和肿瘤摘除能明显促进疾病恢复。一线免疫抑制治疗包括糖皮质激素、 静脉滴注丙种球蛋白（IVIG）和血浆置换。糖皮质激素和IVIG常给予冲击治疗。若一线治疗

15、失败，可选用利妥昔单抗或环磷酰胺。（1）糖皮质激素：一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1000mg/d，连续静脉滴注3d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼1mgkg1d1，2周尼龙4080 mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸(或者口服甲泼尼龙，按5mg醋酸=4 mg甲泼尼龙)；之后每25mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程为6个月左右。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。（2）IVIg：根据患者体重按总量2g/kg，分35d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每24周重复应用IVIg。

16、重复或者多轮IVIg适用于重症和复发性患者。共识里炎的治疗方案也未有的用法用量未注明适用人群，而临儿童抗NMDAR脑，不过大部分医疗机构首选治疗为免疫疗法，一线治疗药物仍是以糖皮质激素和IVIG为主。一些临床也开始探寻儿童抗NMDAR脑炎的免疫疗法的疗效和方案。英国的一项前瞻性纳入了31例患儿，所有患儿均给予了糖皮质激素治疗，71%的患儿接受了静脉注射免疫球蛋白，29%的患儿接受血浆置换，32%的患儿接受了二线免疫疗法。最终61%的患儿完全康复。在这项中，23例早期的患儿有78%获得了完全康复，而8例晚期的患儿只有1例获得了完全康复。因此该认为对于儿童的抗NMDAR脑炎如果早期和快速给予免疫治

17、疗会提高康复率8。法国的一项回顾性纳入了36例患儿，所有患儿接受一线免疫疗法（糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换），81%患儿接受了二线免疫疗法（利妥昔单抗或环磷酰胺），从一线治疗到二线治疗的平均时间为26天。24个月后，有83%的患儿取得了良好结局，56%患儿得到了完全恢复。其中获得良好结局和完全康复的平均时间为624个月。最终8%的患儿复发，1例患儿。该提出需要的临床实验来确定最佳的免疫治疗方案，并且提出了应积极对患儿进行风险评估，以确定何时启动二线免疫疗法能达到最佳的获益9。在临床中，一线免疫治疗不佳的情况下会选择利妥昔单抗进行免疫抑制治疗，在有限的临床药的。已有学者数据中，还是有

18、证据支持利妥昔单抗的这种超说明书用了利妥昔单抗治疗儿童免疫性脑炎的安全性，提出了利妥昔单抗可以有效改善儿童的中枢神经系统10。，并且引起的风险值只有7.6%有些患儿对一线或二线免疫疗法应答不佳，再无更好的治疗药物去治疗时，只能从现有的药物上进行治疗方案的优化。法国一家医院了一篇案例，3例抗NMDAR脑炎对糖皮质激素、血浆置换或利妥昔单抗均无良好的应答，因此临给予鞘注甲氨蝶呤和甲泼尼龙的治疗方案，可有效地降低抗体的滴度，获得重要的临床改善。因此提出了对于抗NMDAR脑炎抵抗型的患儿，可能鞘内用甲氨蝶呤和甲泼尼龙是一个有意义的替代治疗方法。在以上文献的治疗方案中并未给出具体的治疗药物的用法用量，目

19、前，在临床中参考共识的用量，酌情给儿童减量，甲泼尼龙的冲击剂量一般从 200mg/d开始，每天3天减量一次，直至改为长期的激素口服治疗。而免疫球蛋白的剂量则是保持在2g/kg的水平，分35天用。（三）、抗NMDAR脑炎癫痫发作的抗癫痫治疗癫痫发作、行为异常、认知、言语、运动和不运动等是抗NMDAR脑炎的主要临床症状，患儿常常出现多种症状。因此，在诊对于抗NMDAR脑炎的患儿出了积极给予免疫治疗，对症治疗也是对病情恢复的重要环节。癫痫发作是自身免疫性脑炎的常见症状。Spatola等11认为，因为一组亲离子受体性质的自身免疫性抗体可以改变皮层的生理性电活动，所以自身免疫性脑炎患者伴发的癫痫症状单纯

20、依靠抗癫痫药物治疗效果欠佳，需要结合免疫调节治疗。Byun等12显示临对两种以上抗癫痫药物反应仍较差的自身免疫性脑炎癫痫患者，接受一线免疫调节治疗后疗效显著提高，同时他们早期接受免疫调节治疗(癫痫发病29d以内)的患者预后更好。抗NMDAR脑炎的癫痫症状发作一般对于抗癫痫药物反应较差，一般选择广谱的抗癫痫药物，在儿童患儿中常首选丙戊酸钠，其它的还有左乙坦、三嗪、托吡酯和苯二氮卓类等药物。在恢复期的抗NMDAR脑炎患儿一般不需要长期使用抗癫痫药物治疗的，患儿使用抗癫痫药物，如丙戊酸钠时，应定期监测血药浓度。专科医生应及时评估患儿的发作情况，通过脑电图等辅助检查以确定何时停用抗癫痫药物。三、小结儿

21、童自身免疫性脑炎中以抗 NMDAR 脑炎最为常见。早期自身免疫性脑炎，启动免疫相关治疗对于改善预后十分重要。对于病情轻度的抗 NMDAR 脑炎患儿，使用一线药物糖皮质激素和人免疫球蛋白具有良好的效果；对于重症患儿，使用二线药物利妥昔单抗和环磷酰胺治疗。自身免疫性脑炎往往临床症状复杂而严重，首要是积极地对症处理，对于需要抗癫痫治疗的患儿需选择合适的抗癫痫药物治疗。儿童抗 NMDAR 脑炎缺乏、标准的治疗方案，各类免疫调节药物应用凭经验给药，更加规范的治疗还需的。参考文献1. Armangue T,Titulaer MJ,Ignacio M,et al. Pediatric an tethyl-n

22、ovelD-aspare receptor encephalitis-clinicalysisandfindings in a series of 20 patientsJ. J Pediatr, 856.2. Florance N R, Davis R L, Lam C, et al. Ant2013,162(4):850-ethylDaspare Annals of3. Profreceptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescentsJ. Neurology, 2009, 66(1):11-18.Josep Dalmau, Eric

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