第五章_病例对照研究201009

1、 第五章 病例对照研究 （case-control study）第一节 概述第二节 研究设计与实施第三节 资料的整理与分析 以确诊患某种特定疾病的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联第一节 基 本 原 理第一节 概述一、基本原理Phocomelia）反应停（沙利度胺，Thalidomide ）海豹短肢畸形 phocomelia反应停事件 ：19591961年海豹短肢畸形（phocomelia） 58 59 60 61 62 年份20 10515

2、010050短肢畸形的例数反应停的销售量 图 德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布反应停的销售量短肢畸形的例数共变法病例对照研究调查其母亲是否服用反应停及其他 可能有关因素海豹畸形婴儿病人50例同医院同期出生无畸形婴儿对照90例1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念 1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究研究简史第一节 基 本 原 理1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究1950年Do

3、ll和Hill 吸烟与肺癌的研究第一节 基 本 原 理20世纪60年代以来第一节 基 本 原 理孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系 病例对照研究示意图统计学检验有显著性无显著性病因推理暴露exposure 物理因素、化学因素、生物因素食品、饮料或药物-机体的特征危险因素或保护因素病例对照研究特点 观察法 由果 因研究 单独设立对照 不能验证病因 一种疾病与多种因素的联系第一节 基 本 原 理病例对照研究的用途初步检验

4、病因假设：提出病因线索：评价防制策略和措施的效果：第二节 研究类型 病例与对照不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型第二节 研究类型一、病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 选择对照没有特殊规定第二节 研究类型二、病例与对照匹配 匹 配/配 比(matching)要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配 个体匹配 第二节 研究类型二、病例与对照匹配 匹 配/配 比(matching)指对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 频数匹配

5、 个体匹配 第二节 研究类型 频数匹配（frequency matching,又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配(individual matching) 以病例和对照个体为单位进行匹配频数匹配 病例组 对照组男性 35%女性 65%男性 35%女性 65%个体匹配男性40岁济南男性42岁济南 N1 肺癌N1 对照女性53岁青岛 女性55岁青岛 N2 肺癌N2 对照-第二节 研究类型 匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用 混杂因素（confounding factor） 概念：与疾病相关，是疾病的危险或保护因素，也与研究的暴露因素相关，但不是研究因素和疾病因

6、果链上的中间环节。如果在比较的群组中分布不均，可能会歪曲暴露因素与疾病之间的真正联系。混杂偏倚（confounding bias）：暴露因素对疾病的独立效应与混杂因素的效应混在一起，造成对暴露因素效应的估计偏倚。年龄是吸烟与肺癌的关系的混杂因素肺癌年龄吸 烟肺癌组对照组吸烟率1吸烟率2年龄匹配因素的选择 匹配的因素必须是已知或充分理由怀疑是混杂因素；不是研究因素与疾病因果链上的中间变量；只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不能作为匹配因素； 疾病因果链的中间环节吸烟血脂水平冠心病钠盐摄入高血压脑卒中只与可疑病因有关而与疾病无关的因素冠心病避孕药宗教信仰只与可疑病因有关而与疾病无关的因素肺癌吸烟咖

7、 啡匹配过度（over-matching） 把不应该匹配的因素进行匹配，不仅达不到匹配的目的，降低研究效率，掩盖研究研究因素与疾病之间的真正联系，还可增加工作难度与研究成本。匹配法注意事项 离散变量可以完全匹配 连续变量首先分类，分组匹配 慎重选择匹配因素（除年龄、性别） 避免 “匹配过度” 第二节病例对照研究的设计与实施（一）提出假设 根据既往疾病分布的记载或现况调查的结果，提出该疾病的病因假设。（二）制定研究计划1研究对象的选择 2研究对象的确定 3. 样本大小的估计 4. 研究暴露的确定5. 设计调查表6. 偏倚及其控制 7. 调查的实施 8. 资料的整理与分析 9. 所需费用的概算 （

8、三）培训调查员与预调查 （四）实施调查 （五）资料的整理与分析 （六）提交研究报告实例：年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用已烯雌酚的关系研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者 年龄1522岁过去年龄均大于25岁7例在1522岁之间，以往大于50岁7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见研究实例 Herbst最初想从7名病例的共同点找出线索，发现7例都没有使用阴道局部刺激物、阴道冲洗或阴道塞的历史。发病前均未使用过避孕药。除1例外，均否认有性交史。 在描述性研究未获结果的情况下，Herbst

9、 认为应详细了解这些病例从胚胎期至发病前的情况，以及她们的母亲在妊娠期的情况，如怀孕时出血史、流产史等，因此决定做一次病例对照研究。 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查研究方法第三节 研究实例二、研究方法1.设计方法 1：4匹配病例对照研究 2.研究对象 研究时Herbst将1969年波士顿另一所医院发生的一名阴道透明细胞癌的20岁女子也包括在内，这样8个病例，每个病例配4个未患阴道癌的病人做对照。匹配条件：要求与病例在同等级病房中出生时间前后不超过5天的女婴作为对照

10、候选人，优先选择与病例出生时间最近者为对照。3.资料收集 制定调查表，对其母亲进行访问调查。三、研究结果 在比较的诸多因素中，多数在两组间无明显差别。但有三个因素有显著差别，母亲怀孕使用过乙烯雌酚激素治疗与女儿发生阴道腺癌的关系非常显著。结论：目前在妊娠早期服用乙烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。一、研究对象的选择 （一）病例组的选择（二）对照组的选择代表性可比性病例组的来源（1）医院病例（hospital-based） （2）社区人群（community-based） 社区人群医院住院或门诊的病例 比较合作 资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差，选择偏倚资料不易

11、得到需要监测资料或现况研究的支持 代表性好2.病例组的选择原则统一标准确诊的病人 尽可能选新发病例病例的代表性对病例其他特征的规定（二）对照组的选择-产生病例的源人群对照组的选择注意事项确认对照的标准与病例相同对照组的代表性与病例组的可比性，能以与病例相同的方法获取暴露资料不患与研究因素有关的其他疾病尽可能设立多种对照阿司匹林 心肌梗塞慢性关节炎慢性胃炎对照组的暴露比例对照组对照组的暴露比例2.对照组的来源 （1）同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病病例； （2）社区人口中的非该病病例； （3）病例的邻居中的非该病病人； （4）病例的配偶、同胞、亲戚； （5）病例的同事。二、样本含量的估计（一）

12、影响样本大小的因素 被研究因素在人群中的暴露率P0。 估计该因素造成的相对危险度（RR）或暴露比值 比（OR）。 需要达到的检验显著性水平，=0.01样本大于=0.05。 要求的把握度1-，把握度要求越高样本越大。（二）查表法估计样本含量（三）公式法计算样本含量收集资料的方法调查问卷；查阅档案；采样化验；实地观察等。三、 资料的收集与整理一览表单一表面访式信访式电话采访式自填式开放式封闭式复合式调查表的种类按设计分类按调查方法按调查内容项目说明标题填写说明一般情况：社会人口学信息（姓名、性别、出生日期、出生地、民族、职业、联系方式等）调查项目：研究因素（疾病史、暴露史、家族遗传史等）调查员项目

13、：调查员签字、调查日期调查表的基本结构调查表设计中应注意的问题 1. 调查问题的多少 2调查问题的顺序 由易到难，由一般到敏感。 3. 调查问题的用语 使用调查对象熟悉和容易理解的词语 调查问题的设计 调查表所用的问题应尽量明确且简洁明了。在设计可供选择的答案时，应避免区间划分上的重叠。 5. 调查的持续时间 3060分钟三、 资料的收集与整理获取暴露的信息 1、变量的选定：与目的有关的变量不能少，且要细致（吸烟：量、时间、种类、方式、戒烟时间等）；无关的项目不能有。 2、变量的规定：明确规定，统一标准（吸烟者：每天吸烟至少一支，持续一年以上者；饮酒指平均每次饮酒一两（白酒），平均每周1次，饮

14、酒年数一年 ） 。 3、变量的测量：定性（是、否）；半定量（经常、偶尔、不）；定量（平均每周几次？平均每次多少？） 4、使变量符合规定：以客观手段与证据为准绳（病情用医疗档案核准；职业史以工厂档案核准；空气、水污染用检测结果核准；吸烟量由亲属核准等）第三节 资料的整理与分析（一）资料的整理（二）资料的分析原则 1.比较两组暴露比例有无显著性差异 2.用暴露比值比估计联系强度，估计剂量反应关系 3.控制混杂因素：匹配；分层；多因素分析资料的分析1.统计描述描述一般特征均衡性检验2.统计推断与分析（1） 不匹配不分层的资料分析（2） 不匹配分层的资料分析（3） 分级暴露资料分析（4） 1：1匹配的

15、资料分析 病例对照研究中联系强度的测量 比值比( 比数比; 优势比; 交叉乘积比; odds ratio; OR ) :病例组暴露比值与对照组暴露比值之比。病例组暴露比值: 对照组暴露比值: 比值比：OR值的意义 意义:暴露组患病的危险性是非暴露组的倍数。OR1，说明暴露组疾病的危险性增加，叫做正关联。OR1，说明暴露组疾病的危险性减弱，叫做负关联。OR=1，说明暴露与疾病无关联。 与RR值的意义一样，OR值是RR的极好近似值的前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低，小于5%病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值 相对危险度（RR）与关联强度 (Monson

16、RA, 1980) RR（OR） 关联强度 0.91.0 1.01.1 无 0.70.8 1.21.4 弱 0.40.6 1.52.9 中等 0.10.3 3.09.9 强 10 很强（一）成组设计病例对照的资料分析（1）整理资料成四格表 疾 病暴露史或特征 病例 对照 合 计 有 a b a+b=n1 无 c d c+d=n0 合 计 a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=t 病例对照研究资料整理表（2）统计学假设检验 比较病例组的暴露比例 与对照组的暴露比例 有无统计学差异 。 检验四格表专用公式 OR的可信区间估计 Miettinen 氏卡方值法： Woolf氏自然对数转换法：2.

17、不匹配分层分析 （1）可评价分层因素本身作用及其与暴露之关系 （2）离散变量可完全控制分层因素的混杂作用，连续变量取决分层程度 （3）简单易行，一目了然，并帮助正确设计多因素模型 （4）缺点是丢失效率，分层太多，层中例数会出现 “零” 分层资料分析特点分层分析的过程总结 每层OR 异质 齐性检验 标化OR 同质 总ORMH OR不等 非暴露组混杂因素 粗分析 分层分析 与疾病之关系(OR、c2） 是否混杂 OR相等 对照组混杂因素与 研究因素之关系 结论 混杂 方向及大小？ 表 口服避孕药(OC)与心肌梗死(MI)关系 OC 病例 对照 合计 + 39(a) 24(b) 63(n1) - 11

18、4(c) 154(d) 268(n0)合计 153(m1) 178(m0) 331(t) （1）表 口服避孕药与心机梗死关系病例对照研究按年龄分层分析（2）计算各层OR： OR1=（2159）/（26 17）=2.8 OR2=（18 95）/（88 7）=2.78 可见两层OR值均较不分层时大。 40岁 40岁 服OC 未服OC 合计 服OC 未服OC 合计 病例 21(a1) 26(b1) 47(m11) 18(a2) 88(b2) 106(m12)对照 17(c1) 59(d1) 76(m01) 7(c2) 95(d2) 102(m02)合计 38(n11) 85(n01) 123(t1)

19、 25(n12) 183(n02) 208(t2)（3）分析非暴露组年龄与MI及对照组年龄与OC之关系 表 非暴露组年龄与MI之关联 OR=0.48；c2=7.27 说明年龄与心肌梗死有联系(小年龄有保护作用)。年龄不是OC和MI的中间环节 表 对照组年龄与OC之关联 OR=3.91；c2=8.89 说明年龄与口服避孕药也有联系。年龄是研究OC与MI关系时的混杂因素 40岁 40岁MI 26 88对照 59 95 40岁 40岁OC 17 7对照 59 95混杂因素是否有混杂作用？粗OR=调整后OR? 进行齐性检验 齐性检验 合并与OR值 OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并OR值 OR值

20、有显著差异，则饮酒是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2分层OR值的齐性检验（Woolf法）1、计算各层ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi： Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/d wi=1/ Var(lnORi)2、Woolf法计算ORw 进行c2w检验： n为层数； 自由度为n-1 齐性检验 如果各层间的OR值差异显著，说明两个资料不同质，合并OR值不能说明年龄、口服避孕药及心肌梗死的关系。因此计算合并OR值无意义。可以计算标化死亡比或标化率比。 如果各层OR值是同质的，可以计算合并的OR，来控制混杂因素的作用。（4）计算总OR值： M

21、antel-Haenszel公式： （5）计算总c2值：Mantel-Haenszel公式： 其中I为总层数，i 为第几层 u=处理组-1=4-1=3 P0.01 3、分级暴露资料（1）资料整理 表 男性每日的吸烟支数与肺癌之关系c2=43.15 n=3 P0.001 （ RC表卡方检验） 暴露 每日吸烟支数 水平(Xi) 0(X0) 1(X1) 5(X2) 15(Xt) 合计病例ai 2(a0=c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1)对照bi 27(b0=d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2)合计mi 29(m0) 88(m1) 543(

22、m2) 638(m3) 1298(n)OR 1.0 8.10 11.52 17.93（2）作RC表卡方检验（3）计算各分级的OR值： 例：OR=(250 27)/(2932)=11.52（4）进行趋势卡方检验（自由度为1）： 4、1:1配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表四格表的格式 注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数第五节 资料的整理与分析 （1）整理四格表 1：1匹配病例对照资料整理表（2）显著性检验McNemar公式 大样本： c2 = (b-c)2/(b+c) 小样本： c2 = (|b-c|-1)2/(b+

23、c)（3）联系强度估计 OR= c/b（ b0）（4）计算OR95% 可信区间1：1配对资料分析（1）资料整理 表5-13 外源性雌激素与子宫内膜癌的关系对照 病例 对子数 有暴露史 无暴露史有暴露史 27(a) 3(b) 30(a+b) 无暴露史 29(c) 4(d) 33(c+d)对子数 56(a+c) 7(b+d) 63(n)（2）卡方检验：McNemar公式 大样本： c2 = (b-c)2/(b+c) 小样本： c2 = (|b-c|-1)2/(b+c) 本例： c2 = (|b-c|-1)2/(b+c)=19.53 P 0.005（3）计算OR值： OR=c/b （b0） 本例：

24、OR=9.67 （4）计算OR95%CI：Miettinen法 本例： ORLORU=3.5626.245.其它联系强度测量指标1)归因危险度百分比（归因分值，attributable risk percent, ARP, 或AR%） AR%是指在暴露人群内某种疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。 在病例对照研究中，当OR是RR的近似值时， AR% =(OR-1)/OR 100% 2)人群归因危险度百分比（population attributable risk percent， PARP 或PAR%） PAR%是指在人群某种疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。 在病例对照研究中，当OR可代替RR时，PAR% Pe(OR-1)/Pe(OR-1)+1100%Pe为人群的暴露率研究中常见的偏倚 选择偏倚 信息偏倚混杂偏倚 一、病例对照研究中常见偏倚的种类 选择偏倚（selection bias）产生原因 选择的研究对象不能代表总体