第十五章镇痛药介绍和应用中枢神经系统

1、第十五章镇痛药介绍和应用中枢神经系统镇痛药讲授内容：阿片生物碱类药人工合成镇痛药其他镇痛药本章要求1. 掌握吗啡、哌替啶的作用机制、作用特点、用途及不良反应。掌握喷他佐辛及罗通定的作用特点。掌握镇痛药应用的基本原则。2. 熟悉其他人工合成镇痛药的特点。3. 了解疼痛和镇痛的意义，镇痛药的分类，阿片受体及其拮抗剂的概念。疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状. 但也可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药

2、物治疗的主要目的之一。概 述痛觉生理 由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。 躯体疼痛分两类：快痛（剧痛）：（Fast pain, acute pain, sharp pain)尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。主要由有髓鞘的A-类纤维传导，其兴奋阈较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。慢痛（钝痛）(chronic pain, slow pain, blunt pain)定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。由无髓鞘的C-类纤维传导，其兴奋阈较高，

3、由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的边缘叶和第二感觉区域。 与疼痛传导有关的神经递质和调质： 许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括：神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)。经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤。阿片肽类（opioid peptides）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑 啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。 作用于CNS特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地缓解或消除疼痛的药物。在镇痛的同时，使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻，使疼痛易于耐受的药物。（阿片类镇痛药、成瘾性镇痛药、麻醉

4、性镇痛药）。镇痛药的概念 注意： 对病因清楚、有用药指征的疼痛，应适当应用镇痛药；在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误诊断和治疗。其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第十九章内容。 【分类】最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium) 1806年，德国药师Sertner提纯出吗啡1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）

5、1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。镇痛药发展简史第一节 阿片生物碱类药 阿片（opium）生物碱类【来源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。菲类：吗啡、可待因异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）罂 粟 花 罂粟果 割破果实吗啡（Morphine)【构效关系】:阿片肽1. 研究简史: 1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿

6、片受体的存在。 1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据2.有关研究现状: 现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质, 统称为内源性阿片肽。甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）-内啡肽(-endorphin)强啡肽A、B（Dynorphin A、B）内吗啡肽 I、II（Endomorphin

7、I、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致阿片受体（1）分布 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高-这些结构与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精 神活动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。（2）分型 现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即、。其中： 受体分1、2，372AA 受体分1、2，380AA 受体分1、2、3，400AA阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。吗啡是完全的受体激动药。阿片受体 Opioid

8、receptors各亚型间具有60%的同源性G-蛋白偶联受体1. CNS系统（三镇一抑制） 镇痛镇静： 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静和欣快，提高痛域，降低对有害刺激的反应。对多种疼痛有效（对锐痛的作用钝痛）。【药理作用】 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制桥脑呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼

9、吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 抑制下丘脑释放: 促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子2. 平滑肌 胃肠道 通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘，用于止泻。 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。 胆道 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）。 胃蠕动、排空延迟 大、小肠张力 推进行蠕动回盲瓣、肛门括约肌张力抑制消化腺(3)大剂量时收

10、缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘。(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。3. 心血管系统 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4. 其它： 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。4.免疫系统 免疫抑制作用 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌，减弱NKC的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒蛋白诱导的免疫反应。【作用机制】 痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、P物质等

11、递而将痛觉传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体。 K+通道激活激活抑制性G-蛋白（）AC Ca2+通道失活促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。释放 内源性抗痛系统 脑啡肽N元 阿片肽 阿片受体 机 制：吗啡与不同脑区的阿片受体(受体)结合，模拟内阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。（）（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片R （受体） （+）边缘系统、蓝斑核阿片R镇痛 镇静、欣快 (+) 中脑盖前核阿片R缩瞳 (

12、+)延脑孤束核阿片R镇咳、呼吸抑制 【体内过程】吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。排泄：主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。镇痛：各种剧痛 急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。晚期癌症（长期应用）胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用血压正常的心梗引起的心绞痛（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）【临床应用】 心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）：强心苷+氨茶碱+吗啡(1)扩张外周血管,减低外周阻力，减轻

13、心脏前、后负荷，消除肺水肿。(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，缓解急促浅表的呼吸。(3)中枢镇静作用利于消除紧张焦虑情绪。（休克、昏迷、严重肺部疾患、痰液过多者禁用）止泻：急、慢性消耗性腹泻 阿片酊及复方樟脑酊常用，细菌感染时应同服抗菌药2 耐受和成瘾停药致戒断综合征1 副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压。3 急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小，Bp。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳络酮、使用中枢兴奋药尼可刹米等。一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！【不良反应】耐受性和依赖性耐受性：是指长期用

14、药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性身体依赖性： 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。精神依赖性 药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。耐受性与依赖性产生的原因： 吗啡与阿片受体结合镇痛作用反复使用敏感性产生耐受性； 停药阿片受体即无吗啡也无内啡肽

15、占领戒断症状。 耐受性和依赖性产生机制： 受体下调 受体磷酸化 受体内陷 G蛋白脱偶联 腺苷酸环化酶活性上调 药品滥用（drug abuse) 是患者为获得欣快与避免停药时戒断症状而强迫性的追求用药。药物依赖性和药物滥用精神活性药物(psychoactive drugs)麻醉药品（narcotic drugs) 阿片类、可卡因、大麻等2. 精神药物（psychotropic substance） 镇静催眠药巴比妥类、BDZ类；中枢兴奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺3. 其它类： 烟草、酒精、挥发性有机溶剂麻醉药品的管理和使用：国际三大公约：1961年麻醉品单一公约1971年精神药物公约1988年

16、联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约国内三大法规：中华人民共和国药品管理法（2003）麻醉药品管理办法（1987）精神药品管理办法（1988）镇痛药的使用原则： 因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗。【禁忌症】分娩止痛，哺乳妇女止痛； 支气管哮喘和肺心病；颅内压增高；严重肝功能严重减退；新生儿和婴儿。可待因(Codeine)又称甲基吗啡。作用特点：(1)在体内有10%转变为吗啡；(2)镇痛作用为吗啡的1/101/12，镇咳作用为1/4；(3)镇静作用不明显， 呼吸抑制轻微；(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；(6)

17、用于中等程度的镇痛和严重干咳。哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)。是临床常用的人工合成镇痛药。【体内过程】吸收：口服易吸收，常注射给药。代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋 作用。排泄：主经肾脏，血浆蛋白结合率：60% 半衰期：3小时第二节 其它人工合成镇痛药一、阿片受体激动药主要激动型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。1.中枢神经系统：镇痛强度为吗啡的的1/10 - 1/7 ，有镇静作用和欣快感，持续时间短；成瘾性轻，产生也较慢。不镇咳。2.抑制呼吸，对对CTZ有兴奋作用3.平滑肌：不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓

18、产程。4.心血管系统：与吗啡相似（体位性低血压、颅内压升高）【药理作用】【临床应用】1. 镇痛替代吗啡，目前最常用的镇痛药。可用于分娩止痛(分娩前4h禁用)。2.心源性哮喘辅助治疗：用于代替吗啡。3.麻醉前给药：消除患者手术前的紧张、恐惧情绪，减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。4.人工冬眠：常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。【不良反应】似吗啡1. 副反应：与吗啡相似。2. 耐受性及成瘾性比吗啡轻，久用也可成瘾。3. 偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。中毒时纳洛酮能解救其呼吸抑制作用，但不能对抗其中枢兴奋症状，反

19、可加重。4.急性中毒 昏迷、呼吸抑制。禁忌症同吗啡。美沙酮镇痛作用与吗啡相当。口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性。镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。芬太尼 激动受体1、镇痛作用是吗啡的100倍。2、15分钟起效，维持1-2小时。3、可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。 用于各种剧痛。与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术”。用于外科麻醉。禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿。二氢埃托啡1、

20、我国生产的强镇痛药。2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的12000倍。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）小剂量间断用药不易产生耐药性。大剂量连续用于则易出现耐受性。用于镇痛或吗啡类毒品中毒时。二、 阿片受体部分激动剂喷他佐辛(pentazocine)又名镇痛新。为阿片受体的激动拮抗剂，又称部分激动剂，可以激动受体，同时有弱受体拮抗和部分激动作用。【药理作用】作用与吗啡相似但较弱镇痛：吗啡的1/3，呼吸抑制：吗啡的1/2。成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。减弱吗啡的镇痛作用，对吗啡产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。对心血管系统不同于吗啡，大剂量可加快心率，升高血压。主要用于慢性疼痛。精神症状：剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等，纳洛酮对抗阿片受体部分激动药丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡)是受体部分激动剂，主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。烯丙吗啡(nalorphine，纳洛芬)是最早发现的吗啡拮抗剂，阻断受体，部分激动、受体。有镇痛作用，目前基本不用。第三节 其他镇痛药镇痛机制与阿片受体无关，镇痛作用较弱，无依