原发性的支气管肺癌综述

1、原发性的支气管肺癌综述1概述概念： 简称肺癌，肿瘤细胞源于支气管粘膜或腺体，常有区域性淋巴结和血行转移。早期常有刺激性咳嗽、痰中带血等呼吸道症状，病情进展速度与细胞的生物特性有关。2流行病学欧美国家发病率、死亡率（发病率：男、女性第2位，死亡率：男、女性首位）我国发病率 （上海：male 79.5/100,000、female 40.4/100,000）我国死亡率 （男性43.24/100,000、女性20.81/100,000）不及时控制吸烟和空气污染，2025年我国年发病人数将超100万，成为第一肺癌大国3 肺癌在男女恶性肿瘤发病中均居第二位 Siegel R, et al. CA Can

2、cer J Clin 2012 4 肺癌在男女恶性肿瘤死亡中均居首位 Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 20125上海市肺癌发病率男性女性 MaleFemale6我国肺癌死亡率420.817病因尚不明确 吸烟（主动、被动） 职业致癌因子（石棉、砷、铬、镍） 空气污染（室内、室外） 电离辐射（自然界、医疗） 饮食与营养（-胡萝卜素） 伴随疾病（结核、病毒感染、真菌） 遗传、基因 8吸烟肺癌发病率与烟草消费量相关影响肺癌发病率，与吸烟相关的因素开始吸烟年龄烟草消耗量烟龄戒烟时间烟草种类吸食习惯9吸烟史与肺癌Rylander R, et al. Lung Cance

3、r 199610戒烟有助于改善预后Peto R，et al. BMJ 200011 配偶吸烟患肺癌的风险Cigarette consumption by spouseDuration of exposureRelative risk (log scale)Relative risk (log scale)No. of cigarettes smoked daily by spouseYears living with spouse who smokesHackshaw AK, et al. BMJ 1997 12 发病机制常见基因改变不典型肺泡上皮增生支气管上皮化生致癌物正常上皮肺癌不典型增生

4、原位癌对外来信号异常反应细胞周期调控失调凋亡通路的丧失丧失接触抑制获得转移能力血管生成永生化自分泌环癌前腺瘤13 No.SexAgeStagePIK3CAEGFR mu168F43IIIAE545KE 19 Del202F51IAH1047RE19 Del338M56IIIAH1047RL858R411F57IAE545KE 19 DelNo mutations in BRAF, NRAS, HRAS, and LKB1. 15 had TP53 mutations15 肺腺癌驱动基因NO MUTATIONDETECTEDKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%EGFREML4-ALK

5、Unknown KRAS P13K P53 BRAF2%2%2%2%T790M/ EGFR Mut = 5%Caicun Zhou, data on file16 85%的EGFR TK突变为外显子19缺失和L858R易位1818192021DeletionsL858RG719A/SL861XD761YD770_N771 insNPGT790MConfer sensitivity or resistance to EGFR TKIs Exons 116Exons 1824Exons 2528EGFR transcriptExon 17Unclear effect on sensitivity

6、to EGFR TKIsP694XV700DE709XG735SV738F V742AT751IS752YD761NA763VN765AS768IT783AL792PL798FG810SN826SL838VT847II853TA859TE866KL833VH835LH850NV851XG863DA864T L730F P733LE746KL688PV689MI715SL718PS720X17 EML4ALK 是一个重要的驱动基因通过 抑制 ALK可消退体内的肿瘤细胞ALK融合基因的其他方式，包括 NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2NPM=nu

7、cleophosmin1. Soda M et al. Nature 2007. 2. Zhang et al. Mol Cancer 2010.Tumor/injectionNudemice3T3Vector EML4 ALK EML4ALK K589MNPMALK v-Ras 0/8 0/80/8 8/8 0/88/82/218中央型：段以上支气管，占3/4 管内型、管壁浸润型和管外型周围型：段及其以下支气管，占1/4病理和分类解剖学19非小细胞肺癌 7580%腺癌 40%鳞癌 25%大细胞癌 10%其他小细胞肺癌 20%病理和分类组织学20老年人多见男性居多,与吸烟关系密切中央型常见，痰

8、检易阳性生长速度较缓慢，病程较长对放疗化疗较敏感手术切除率高血行转移晚，5年生存率高鳞癌21 鳞癌22发病年龄相对较小，女性多见周边型多见早期一般无症状，多为X线发现（球型病变）生长较缓慢血行转移早，淋巴转移晚放疗、化疗敏感性低腺癌23 腺癌24腺癌的一种类型，较少见起源于肺泡粘膜上皮或细支气管粘膜上皮常位于肺周边。分化程度较高，生长缓慢，淋巴、血行转移晚可直接播散分型： 结节型：呈单个或多个结节 弥漫型：形态类似支气管肺炎肺泡细胞癌25 肺泡细胞癌26少见半数起源于大支气管细胞大，胞浆丰富，胞核形态多样，细胞排列不规则，分化程度低预后差常发生脑转移后才被发现大细胞癌27发病率15-20%年龄

9、较轻，40左右男性多，与吸烟有关。多为中央型恶性程度高，生长快。淋巴和血行转移早、广泛放疗、化疗较敏感。预后最差 小细胞癌28小细胞癌29鳞癌: male 44%, female 25%腺癌: males 28%, females 42%男性：腺癌鳞癌（中国、日本、美国、加拿大）女性：亚洲 腺癌主导 (6172%)肺泡细胞癌：年龄较轻、非吸烟、女性性别、地域因素与组织学差异30直接扩散淋巴转移血行转移转移途径31癌肿沿支气管壁向支气管腔内生长管腔部分或完全阻塞癌肿向外侵及临近肺组织穿越叶间裂侵及其它肺叶癌肿不断生长侵及胸内其它组织和器官直接扩散32淋巴转移癌细胞-淋巴道段、叶支气管周围淋巴结肺

10、门、隆突下淋巴结纵隔支气管旁锁骨上前斜角肌和颈部淋巴结。多发生在同侧也可在对侧（交叉转移）癌肿侵及胸壁、膈肌 a: 腋下淋巴结；b: 腹主动脉旁淋巴结33肺癌的晚期表现,预后差腺癌，小细胞癌较鳞癌更常见癌细胞肺V左心大循环全身（肝、骨骼、脑、肾上腺多见）血行转移34取决于发生部位、大小、是否压迫临近器官及有无转移临床表现020406080100主要临床表现咯血食欲丧失疼痛咳嗽气促患者(%)35咳嗽常出现刺激性咳嗽，大多阵发性干咳，少量白色泡沫样痰肿瘤增大阻塞支气管肺部感染可有脓痰、痰量多原发肿瘤引起的症状体征36咯血癌组织血管丰富常为痰中带血，血丝痰或少量咳血大量咳血少见原发肿瘤引起的症状体征

11、37胸痛多为轻度钝痛。癌肿侵犯胸膜时尖锐胸痛。侵及肋骨固定压痛原发肿瘤引起的症状体征38胸闷气急支气管狭窄、阻塞所致弥漫型肺泡细胞癌呼吸面积减少肺癌合并胸水时也可引起气急原发肿瘤引起的症状体征39发热癌肿坏死癌性发热，不受抗菌素治疗影响肿瘤阻塞支气管阻塞性肺炎发热等中毒症状原发肿瘤引起的症状体征40喘鸣部分病人可出现喘鸣音。特别在吸气阶段，咳嗽后消失。大气道阻塞原发肿瘤引起的症状体征41恶病质感染、疼痛、肿瘤毒素引起消耗体质-晚期。食欲、摄食原发肿瘤引起的症状体征42压迫侵犯膈神经-同侧膈肌麻痹压迫或侵犯喉返神经-声带麻痹-声嘶压迫上腔静脉：面、颈、上肢和上胸部V怒张，皮下组织水肿侵犯胸膜-胸

12、腔积液：血性、无中毒性美、生长迅速肺外胸内扩展引起的症状体征侵犯纵隔、压迫食管-吞咽困难肺上沟癌（Pancoast癌）a：压迫交感神经：同侧瞳孔缩小，上睑下垂，眼球内陷，额部少汗- horners syndrome b: 压迫臂丛神经：同侧肩关节，上肢内侧剧痛和感觉异常肺外胸内扩展引起的症状体征杵状指趾和肥大性骨关节内分泌紊乱（多见于燕麦细胞癌）神经肌肉综合症（多见于燕麦细胞癌）胸外表现（副癌综合征）杵状指趾长骨疼痛、骨膜增生、新骨形成或关节疼痛常同时伴发，多见于鳞癌手术切除肺癌后症状减轻或消失肿瘤复发又可出现肥大性骨关节病促肾上腺皮质激素满月脸、水牛肩cushingssyndrome 甲状腺

13、样激素多尿、烦渴、便秘、心动过速、心率失常、高血钙、低血磷分泌促性腺激素男性乳房肥大，常伴肥大性骨关节病分泌抗利尿激素稀释性低血钠综合症、水肿、嗜睡、定向障碍、水中毒内分泌紊乱症状体征中央型肺癌 直接征象：肺门肿块，边缘毛剌，分叶或切迹， 与肺不张，阻塞性肺炎并存S征 间接征象： 局限性肺气肿 阻塞性肺炎 肺不张 继发性肺脓肿辅助检查X线 周围型肺癌局限性小斑片影、结节状、球形影、网状阴影、肿块-毛剌，分叶、切迹、胸膜皱缩征，癌空洞胸水、肋骨侵犯辅助检查X线肺泡细胞癌：孤立性结节、肺炎型、弥漫性结节辅助检查X线可发现X线检查隐藏区（心包后，纵隔处, 脊柱旁）可评价纵隔淋巴结有无转移可分辨肿块为

14、实性或囊性辅助检查CT磁共振单光子发射计算机断层显像正电子发射计算机体层显像核素扫描辅助检查其他影像学反复多次送检-80%，尤其中央型肺癌痰的质量非常重要辅助检查痰检1.可直视支气管内新生物2.明确肿瘤部位3.可病理活检和刷检辅助检查气管镜针吸细胞学：淋巴结、气管镜、肺穿刺纵隔镜胸腔镜开胸肺活检其他细胞或病理：胸水、肝活检、骨活检等辅助检查病理学NSE、Cyfra21-1等 有一定帮助、缺乏特异性辅助检查癌标与基因一、肺结核肺门淋巴结结核结核球急性粟粒性肺结核 支气管内膜结核鉴别诊断 结核球与周围型肺癌的鉴别结核球周围型肺癌分叶特征较小，无切迹明显切迹、脐样毛剌边缘光滑、少有毛剌毛粗，短毛剌肿

15、块大小5cm部位上叶尖后段，下叶背段部位不定，任何部分密度较高，不均匀，钙化不如结核球，较均匀洞壁较厚，光滑，外壁清楚厚薄不一，偏心，癌岛空泡征少见见于BAC胸膜牵征常有（78-91%）常无二、肺炎抗菌治疗吸收缓慢肺叶体积收缩肺门肿块影中毒症状轻反复同一部位发生鉴别诊断三、肺脓肿中毒症状X线表现：液平，周围有炎症渗出上呼吸道或全身抵抗力下降史鉴别诊断四、结核渗出性胸膜炎中毒症状胸水性质胸水找癌细胞鉴别诊断剌激性咳嗽2-3周抗炎无效咳嗽性质发生改变痰中带血同一部位反复发生肺炎原因不明的肺脓肿，尤其是非好发部位原因不明四肢关节疼痛，及杵状指局限性肺气肿，段或叶不张肺部孤立性球形病灶，肺门影增大原有

16、结核病灶，抗结核过程中病灶扩大无中毒性症状、血性、进行性增多的胸腔积液肺癌可疑征象胸部CT、脑CT腹部CT或B超、骨ECT癌性标志物-血清、痰等必要时，作正电子束断层摄影即PET纵隔镜、EBUS分期 cTNM, pTNMT: 原发肿瘤 (TX, T0) T1, T2, T3, T4N: 淋巴结情况 N0, N1, N2, N3M: 远处转移 M0, M1肺癌TNM分期NSCLC分期 J Thorac Oncol 2007NSCLC分期对侧纵膈淋巴结远处转移器官胸壁侵犯 Stage IVStage 0Stage IAStage IIBStage IIIB大气道淋巴结SCLC分期广泛期肿瘤超过一侧

17、胸腔发生远处转移局限期肿瘤局限于一侧胸腔和/或纵隔和锁骨上淋巴结据病理类型、期别、器官功能、肿瘤生物学行为、全身状况（PS，QOL）等考虑多学科治疗综合应用，发挥各种治疗方法的最佳作用，延长生存时间、提高生活质量、改善预后手术,放疗,化疗,免疫,中医中药,生物靶向等治疗原则NSCLC治疗局限性病变手术I-II期手术为主；a期新辅助化疗+手术根治性放疗III期及不能接受手术的I、II期患者根治性综合治疗肺上沟瘤：放疗+手术、新辅化+手术、新辅放化+手术IIIa期N2：手术+术后放化疗IIIb期、瘤体大的IIIa期：新辅化疗+放疗NSCLC治疗播散性病变化疗：含铂双药（AP、GP、NP、TP）放疗

18、靶向治疗：EGFR、ALK、C-met转移灶的治疗生物治疗中医中药治疗Big Lung Trial: 确定以顺铂为基础的联合化疗治疗晚期NSCLC的价值（支持治疗方案） 患者化疗不化疗Pts364361Stage IV93%93%存活12%9%MST（月）7.75.71年生存率28%19%2年生存率8%4%QOL评分135138“化疗改善了生存而并不减低QOL”IV期 NSCLC随机试验结果% 1-Yr SurvivalBSCCDDP-联合1995年以前新药单药DDP/CBP+新药SCLC治疗化疗：EP、CAV放疗综合治疗：同步、序贯放化手术：T1-2N0M0 生物治疗中医中药治疗EGFR 突变vs EML4-ALKEGFR TKIs vs ALK 抑制剂EGFRALKOncogenic driver in NSCLCYes YesPrognostic factor ?Demographic features Asian, Non-smoker, adenocarcinoma Young, Non-smoker, AdenocarcinomaBetter efficacy in Mutation positive NSCL