混悬剂与乳剂定义和性质

1、7/12/20221混悬剂与乳剂定义和性质7/12/2022此处添加公司信息2混悬剂（suspensions）：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。一、概 述第一节 混悬剂药物微粒在0.510m之间，也有更小或更大者。所用分散介质大多数为水。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。液体混悬剂和干混悬剂。7/12/2022此处添加公司信息3 按混悬剂的要求 将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂。7/12/2022此处添加公司信息4 难溶性药物需制成液体制剂。 便于服用。 固体微粒存在，提高药物稳定性。 粗分散体系，掩盖药物不良气味。 溶出速率慢，

2、缓释长效作用。1、作用特点注意剂量不准-毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用剂量超过溶解度或混合易析出的药物7/12/2022此处添加公司信息5化学性质稳定。微粒大小适宜。混悬物沉降速度慢， 不结块，易再分散。粘度适当。 2、质量要求炉甘石洗剂 7/12/2022此处添加公司信息6表面自由能高热力学不稳定体系重力作用动力学不稳定体系7/12/2022此处添加公司信息7二、混悬剂的物理稳定性（一）混悬剂的物理不稳定现象 1、微粒的沉降Stocks公式V：沉降速度；r ：微粒半径；1、2为微粒和介质的密度；g ：重力加速度；：分散介质粘度。增加混悬剂动力稳定性的主要方法:尽量减小微粒半径；增加分

3、散介质的粘度；减小固体微粒与分散介质的密度差。7/12/2022此处添加公司信息8电位2、絮凝与反絮凝7/12/2022此处添加公司信息92、絮凝与反絮凝絮凝最佳间距和状态吸引位能稍大于斥力位能7/12/2022此处添加公司信息102、絮凝与反絮凝絮凝混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.反絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。 混悬微粒絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态20-25 mV 常用絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质7/12/2022此处添加公司信息113微粒增大与晶型转化Ostwa

4、ld-Freundlich equation小微粒大微粒放置过程中微粒沉降速度亲水性高分子化合物（甲基纤维素、聚维酮、阿拉伯胶、吐温80），降低表面自由能，延缓晶型转化。微粒大小均匀7/12/2022此处添加公司信息12（二）混悬剂的稳定剂1、稳定剂助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂 低分子助悬剂：甘油、糖浆、山梨醇高分子助悬剂：阿拉伯胶、淀粉硅酸盐：硅皂土、硅酸镁铝触变胶：硬脂酸铝表面活性剂：吐温类、泊洛沙姆溶剂：乙醇、甘油电解质：枸橼酸盐、酒石酸盐离子型表面活性剂高分子聚合物7/12/2022此处添加公司信息13（二）其他方法药物的影响温度制成干混悬剂 微粒大小：不能太小，沉降后太紧密浓度：不宜

5、过高微粒形状：球形或圆柱形为佳温度，黏度温度影响溶解度和晶型提高稳定性7/12/2022此处添加公司信息14三、混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。方法：分 散 法凝 聚 法7/12/2022此处添加公司信息15（一）分散法 1.工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂2. 操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨7/12/2022此处添加公司信息16例如：复方硫洗剂的制备处方 沉降硫 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 纯

6、化水 加至1000ml分析1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；2）甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；3）樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。主药主药主药助悬剂润湿剂分散介质7/12/2022此处添加公司信息17200ml 甲基纤维素钠胶浆沉降硫甘油200ml 硫酸锌溶液【制法】制法 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。 樟脑醑7/12/2

7、022此处添加公司信息18（二）凝聚法1物理凝聚法 将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。2化学凝聚法 用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。 7/12/2022此处添加公司信息19四、混悬剂质量评价1微粒大小的测定2沉降体积比3絮凝度的测定 4沉降物再分散性试验 5电位的测定6. 流变学测定 显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法旋转粘度计F和值大混悬剂稳定0.97/12/2022此处添加公司信息20第二节 乳 剂乳剂指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态(分散相）分散在另一种液体中（连续相）形成的非均

8、匀分散的液体制剂。 分散一种液体另一种液体乳剂非均相水相油相乳化剂7/12/2022此处添加公司信息21一、分 类 根据内、外相不同 水包油型（O/W） 油包水型（W/O） 复合型乳剂（W/OW,O/W/O） 根据乳滴大小不同普通乳（ emulsions）：1-100 m 亚微乳（submicron emulsions）：0.1-1 m 纳米乳、微乳（microemulsions）： m 7/12/2022此处添加公司信息22乳剂类型鉴别区别项目o/w型乳剂w/o型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色皮肤上的感觉无油腻感有油腻感稀释性可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电水溶性染料外相染色内相染色油

9、溶性染料内相染色外相染色7/12/2022此处添加公司信息23 分散度大，吸收迅速，生物利用度高。 油溶性药物剂量准确，使用方便。 掩盖药物不良气味。 改善皮肤渗透性，减少刺激。 静脉注射乳剂具有一定的靶向作用。作用特点7/12/2022此处添加公司信息24二、乳剂形成机制1界面张力学说乳化包括分散、稳定两个过程指液体分散相形成液滴均匀分散于分散介质中实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面自由能均明显。乳滴愈细需要的能量愈多，乳化剂使表面活性能降低。7/12/2022此处添加公司信息25单分子乳化膜：表面活性剂类（强）多分子乳化膜：天然乳化剂类固体微粒乳化膜 ：固

10、体粉末类2.界面吸附膜学说 膜水 油 水 油 水 油HLB值大 HLB值小7/12/2022此处添加公司信息26三、乳化剂表面活性剂类天然乳化剂固体粉末类辅助乳化剂7/12/2022此处添加公司信息27非离子型表面活性剂聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。HLB值816者为O/W型乳化剂HLB值38者为W/O型乳化剂1.表面活性剂类 离子型乳化能力强，形成单分子乳化膜，性质较稳定。 如：LDL, 硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油7/12/2022此处添加公司信息282.天然乳化剂 高分子化合物，具有较强亲水性，形成多分子乳化膜，能形成O/W型乳

11、剂。宜新鲜配制或加入适宜防腐剂 性 质常用的天然乳化剂阿拉伯胶 西黄蓍胶 明胶 杏树胶 磷脂7/12/2022此处添加公司信息293.固体微粒类 不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。 O/W型乳化剂： 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土 W/O型乳化剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁 7/12/2022此处添加公司信息304. 辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度增加油相黏度甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂

12、酸、硬脂醇7/12/2022此处添加公司信息31(二）乳化剂的选用原则根据乳剂的类型选择HBL根据乳剂的给药途径选择毒性、刺激性混合乳化剂的选择改变HBL3-6 W/O8-18 O/W？如何改变？7/12/2022此处添加公司信息32计算题用40%司盘60（HLB=4.7）和 60%吐温60（HLB=14.9）组成的混合乳化剂HLB值是多少?解：HLBAB 7/12/2022此处添加公司信息33亲水亲油性大小四、决定乳剂类型的因素乳化剂的性质乳化剂的HLB值乳化剂的溶解度乳化剂的用量：5-100g/L相体积分数分散相/总体积相体积分数在10-50之间W/O型乳剂相体积分数小于40%7/12/2

13、022此处添加公司信息34四、乳剂的稳定性分层絮凝转相合并破裂酸败7/12/2022此处添加公司信息351、分层 乳析放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。分层的主要原因：密度差（由重力产生）。轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态。（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程容易引起絮凝和破坏。分层特点7/12/2022此处添加公司信息362、絮凝乳滴发生可逆的聚集现象乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂。 轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点7/12/2022此处添加公司信息373、转相W/OO /W转相的原因乳化剂的性质

14、：O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型；相体积分数的变化： W/O型乳剂50%-60%时易转相； O/W型乳剂90%时易转相。7/12/2022此处添加公司信息384、合并和破坏乳剂的破裂（breaking or creaking）乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。不可逆过程！合并(coalescence)乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。7/12/2022此处添加公司信息395、酸败抗氧剂防腐剂光、热、空气微生物变质乳剂有效措施油相：卵磷脂、维生素E水相：亚硫酸氢钠7/12/2022此处添加公司信息40五、乳剂的制备1胶溶法(干胶法、湿胶法）工艺流程：乳化剂油混合水初乳水乳剂

15、乳化剂水混合油初乳水乳剂湿胶法（水中乳化剂法）干胶法（油中乳化剂法）（一）乳剂的制备方法7/12/2022此处添加公司信息412两相交替加入法乳剂乳化剂水搅拌或振摇油搅拌或振摇乳化剂用量比较大时7/12/2022此处添加公司信息423新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺 此法多用于乳膏剂的制备新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）7/12/2022此处添加公司信息434机械法乳 剂油相水相乳化剂乳匀机借助机械提供的强大能量制成乳剂，不考虑混合顺序。7/12/2022此处添加公司信息445纳米乳（10-100nm）微乳剂油相水相乳化剂薄

16、荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化剂甘油、多元醇7/12/2022此处添加公司信息45基本型O/WW/O复合型W/O/W O/W/O 内相外相内相外相6复乳两步乳化法7/12/2022此处添加公司信息461、乳钵2、胶体磨3、超声波乳化器4、高压乳匀机5、纳米机6、微射流仪（二）乳化机械7/12/2022此处添加公司信息47例如：鱼肝油乳处方 鱼肝油 368ml 吐温80 西黄蓍胶 9g 甘油 19g 苯甲酸 糖精 杏仁油香精 香蕉油香精 纯化水 共制 1000ml主药乳化剂辅助乳化剂稳定剂防腐剂 甜味剂芳香矫味剂芳香矫味剂7/12/2022此处添加公司信息48(三）影响乳剂制备

17、的因素乳化剂的用量：5100g/L乳化温度：6070乳化时间：不宜过长，预试验考察 非离子型乳化剂不超过昙点7/12/2022此处添加公司信息49六、乳剂的质量评定粒径和粒度分布的测定分层现象的观察乳滴合并速度的测定稳定常数的测定黏度的测定显微镜加速离心7/12/2022此处添加公司信息5050第三节 流变学简介一、基本概念流变学(Rheology):系指研究物体在外力作用下发生变形和流动的科学。切变应力：单位面积上的剪切力F，用S表示。切变速度：dv/dy。黏度：内摩擦阻力。Vy7/12/2022此处添加公司信息51牛顿流体：纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力（S）与剪切速度（D）

18、成正比。 式中，粘度或粘度系数，是表示流体粘性的物理常数。单位为泊，1P= 0.1NS m-2。 二、流变性质（一）牛顿流体粘度与剪切速度无关 （甘油、水）7/12/2022此处添加公司信息52塑性粘度（plastic viscosity）； S0屈伏值、致流值或降伏值。 塑性流动（一）非牛顿流体单糖浆、浓度高的乳剂产生原因范德华力或氢键7/12/2022此处添加公司信息53随着S值的增大粘度下降的流动现象。a 表观粘度（apparent viscosity）假塑性流动 亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体粒子不对称定向排列7/12/2022此处添加公司信息54胀性流动曲线曲线经过原点，且随着切变应力的增大其粘性也随之增大，表现为向上突起的曲线。胀性液体的流动公式：D= Sn /a n1，为胀性流体；当n接近1时，流动接近牛顿流动。 胀性流动 含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀粉混悬剂、糊剂容易导致生产过程超负