2011年超敏反应

1、第十三章 超敏反应hypersensitivity免疫学系Email: 1超敏反应： 机体接受某些抗原刺激后，再次接触相同抗原时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。2超敏反应的分型 1963年，Coombs和Gell提出超敏反应划分为四种类型Type ：速发型Type ：细胞毒型Type ：免疫复合物型Type ：迟发型3第一节 型超敏反应又称：过敏反应 / 速发型超敏反应是临床最常见的超敏反应（15% 美国人口）4型超敏反应的特点反应发生快，消退快。以生理功能紊乱为主，无明显组织损伤 附1：过敏性休克病例：患者男，13岁，诊断为扁桃体炎行青霉素800万单位静脉滴

2、注，过敏性试验结果为阴性。静脉滴注5min后，病人自觉恶心、眩晕症状。观察面色苍白，口唇紫绀，出冷汗，血压70/50mmHg。立即将患者平卧于床，经抢救后，患者面色由紫绀逐渐变为红润，呼吸平稳正常。抗体为IgE，有肥大细胞、嗜碱性粒细胞参与 附2：真过敏（true anaphylaxis） 需要IgE 假过敏（pseudo-anaphylaxis） 无需IgE有明显个体差异和遗传背景 附3：特应症（atopy 来自希腊语，special, unusual ） genetically mediated predisposition to an excessive IgE reaction 父母双

3、方一人患有特应症，孩子患病率为30% 父母双方均患有特应征，孩子患病率为70%5一、参与成分 变应原（allergens)变应素（allergins) : IgETh2细胞和B细胞肥大细胞(mast cell)、嗜碱性粒细胞(basophil)、嗜酸性粒细胞(eosinophil)生物活性介质6变应原（allergens)：能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体应答，引起过敏反应的抗原性物质。 温故：细菌、病毒刺激机体产生哪类抗体？ 蠕虫（血吸虫、钩虫、蛔虫）刺激机体产生哪类抗体？ 知新： 变应原是否为寄生虫？ 7变应原：小分子（1020kD）可溶性蛋白质抗原变应原种类： 吸入性变应原 植物花

4、粉 、真菌及孢子 、尘螨及排泄物 、昆虫及毒液、动物皮毛等。食入性变应原 奶、蛋、海产品、菌类食物、食品添加剂、防腐剂等。药物性变应原 青霉素、磺胺、普鲁卡因、异种免疫血清（TAT）酶类：如枯草杆菌蛋白酶可引起支气管哮喘8 变应素（allergins) :IgE 产生部位：鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生过敏性体质（特应症）者血清中IgE高于正常人上千倍IgE生成的调节因素： Th2细胞分泌的细胞因子IL-4 B细胞分泌的抗体类型转换为IgE 配图91011肥大细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜下层和皮肤血管周围的结缔组织中肥大细胞或嗜碱

5、性粒细胞活化、释放生物学活性介质，参与I型超敏反应肥大细胞或嗜碱性粒细胞的活化 活化受体：IgE高亲和力受体-FcR12 活化条件：IgE桥联多价变应原与吸附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞上两个或两个以上的IgE结合13Mast cell activation14肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放的生物学活性介质：使血管扩张、通透性增加、平滑肌痉挛、腺体分泌增加 1. 预存介质： 组胺(histamine) ：由组氨酸脱羧基而成 激肽原酶（kininogenase ） 激肽原（kininogen ） 缓激肽（bradykinin, BK） 2.新合成介质： 白三烯(leukotriene，LT ) 前列腺素

6、D2(prostaglandin D2, PGD2) 血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)3. 细胞因子1516嗜酸性粒细胞寄生虫感染的主要免疫细胞，也参与I型超敏反应。分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜组织中，在趋化因子和炎症介质作用下，被募集活化被激活后释放生物活性介质蛋白（如主要硷性蛋白）和酶类（如嗜碱性粒细胞过氧化物酶），具有细胞毒性作用，杀伤寄生虫同时，引起局部组织损伤 合成/分泌PGD、 LT 、 PAF和细胞因子，促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒 17 basophil eosinophil18二 发生机制致敏阶段变应原机体IgEIg

7、E-细胞激发阶段：相同变应原致敏机体多价变应原与细胞上两个IgE结合 与IgE连接的FcR交联细胞膜稳定性下降，通透性增加，细胞内颗粒脱出，释放多种生物活性介质19致敏激发释放生物学介质抗原刺激机体产生IgE抗体20效应阶段 生物活性介质引起血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加21早期相反应和晚期相反应22早期反应特点： 发生迅速；释放的介质主要为颗粒内储备的组胺； 多为功能紊乱，经过紧急治疗可完全恢复。如青霉素引起的过敏性休克。晚期反应特点： 发生较慢；新合成介质、细胞因子及嗜酸粒 细胞等主要参与晚期反应。伴有炎性改变。如过敏性哮喘。23引起即刻/早期相反应的介质： 组胺(hist

8、amine) 激肽原酶（kininogenase ）：缓激肽 过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis, EFC-A）引起晚期相反应的介质: 白三烯(LT)、前列腺素D2(PGD2)：作用类似组胺 血小板活化因子(PAF)：凝集和活化血小板，释放组胺等胺类物质 细胞因子 ：如IL-4 、13等扩大Th2细胞应答和B细胞产生IgE， IL-4 、5 ，GM-CSF促进嗜酸性粒细胞生成/活化。242526三、常见的I 型超敏反应性疾病过敏性休克（药物、血清）： 青霉素（半抗原）链霉素、普鲁卡因破伤风抗毒素(马血清)消化道过

9、敏反应： 恶心、呕吐、腹痛、腹泻，如过敏性胃肠炎青霉噻唑醛酸青霉烯酸体内蛋白完全抗原27呼吸道过敏反应： allergy rhinitis brochial Asthma28皮肤过敏反应： urticaria eczema29四、防治原则 尽快找出变应原，避免接触；切断或 干扰某个环节，中止其发病。 （一）寻找变应原，避免接触（二）特异性脱敏疗法（三）药物防治30 （一）找出变应原，避免接触 a）询问过敏史 b）皮肤试验 将可疑变应原作相应稀释后，于前臂内侧皮内注射0.1ml，1520分钟后看结果，风团直径1cm为阳性。31 （二）特异性脱敏疗法 异种免疫血清脱敏疗法 针对抗毒素皮试阳性，但又

10、必须使用者 方法：采用小剂量、短间隔（2030min）多次注射抗毒素血清的方法进行脱敏治疗。 机制：小剂量多次注射抗毒素血清可使体内致敏靶细胞分期、分批脱敏，以致最终全部解除致敏状态。32 特异性变应原脱敏疗法 针对已查明的变应原：如花粉、尘螨 方法：采用小剂量、间隔较长时间（一周）、反复多次皮下注射相应变应原的方法进行脱敏治疗。 机制：（1）改变抗原入体途径，诱导产生IgG； （2）IgG结合变应原，阻断其与IgE结合。 这种IgG又称封闭抗体。 33 （三）药物防治抑制生物活性介质合成和释放, 促进cAMP增加。34生物活性介质拮抗药：抗组胺药物，如扑尔敏；缓激肽拮抗剂，如乙酰水杨酸；白三

11、烯拮抗剂：多根皮苷酊磷酸盐改善靶器官的反应性的药物 治疗过敏性休克：使用肾上腺素，可解除支气管平滑肌痉挛、外周毛细血管受收缩压升高治疗新思路 IL-12+变应原：诱导TH2型免疫应答向Th1型转换 人源化抗IgE单抗，阻断IgE的生物学效应 重组可溶性IL-4受体，阻断IL-4的生物学效应 35第二节 型超敏反应细胞毒型或细胞溶解型Immunoglobulin-mediated cytotoxicity36是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。37一、型超敏反应发生机制抗原 位于靶细胞表面 血细

12、胞表面的同种异型抗原（allogenic Ag） 异嗜性抗原(heterophilic Ag) 感染/理化因素改变的自身抗原 结合在自身组织细胞表面的药物抗原或抗原-抗体复合物抗体：IgM、IgG溶细胞的主要方式：激活补体，溶解细胞调理吞噬或ADCC作用细胞表面受体（如甲状腺刺激素/乙酰胆碱受体）与自身抗体结合， 导致靶细胞功能亢进或低下 383940二、临床常见的型超敏反应疾病输血反应（transfusion reaction ）新生儿溶血症（hemolytic disease of newborn ， HDNB）自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia

13、, ATH)药物过敏性血细胞减少症肺出血-肾炎综合症(Goodpastures syndrome)甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)重症肌无力(Myasthenia Gravis)41母婴Rh血型不合母婴ABO血型不合新生儿溶血症42预防：分娩Rh阳性胎儿72小时内给母体注射Rh抗体（抗D抗体）43自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症免疫性血细胞减少症药物病毒引起红细胞膜抗原改变药物半抗原细胞表面蛋白血浆蛋白结合4445肺出血-肾炎综合症（Goodpaster Syndrome)临床：肺出血和进行性肾功能衰竭机理：细菌或病毒感染-肺泡基底膜和肾小球基底膜成为自身抗原46甲

14、状腺功能亢进症: 抗体刺激型(V型)超敏反应 病人血清中含有一种自身抗体（IgG类），作用类似于甲状腺刺激素（thyroid stimulating hormone,TSH ），引起甲亢。47重症肌无力（抗体阻抑型）：神经接头乙酰胆碱自身抗体。48第三节 型超敏反应免疫复合物型或血管炎型超敏反应Immune complex reaction49由中分子可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体并在血小板、嗜碱性、中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。III型超敏反应形成条件.抗原抗体复合物（Immune comple

15、x，IC）持续大量存在.IC在组织中沉积50一、发生机制抗原：血浆中可溶性抗原（内源外源）持续存在抗体：IgG/IgM/IgA中等大小形成条件：抗原抗体比例合适，大小51中等大小IC的沉积 1.机体清除IC能力下降是主要原因 吞噬细胞功能低下 补体成分缺陷 2. 血管活性胺类物质使毛细血管通透性增加 IC活化血小板,释放组胺 IC激活补体-过敏毒素-使肥大/嗜碱粒细胞/血小板活化,释放组胺血管内皮细胞间隙增大 3.局部解剖和血流动力学因素 血流缓慢、血压高、毛细血管迂回处：肾小球基底膜、关节滑膜。525354IC沉积后引起组织损伤激活补体 C3a、C5a（过敏毒素）使嗜碱性粒细胞脱颗粒释放介质

16、；并 吸引中性粒细胞浸润，释放蛋白水解酶、胶原酶等，引起组织水肿损伤。中性粒细胞浸润血小板活化、聚集 释放血管活性胺，血管通透性增加；局部形成微血栓，引起充血、水肿、缺血、出血等。555657二、临床常见的型超敏反应性疾病局部免疫复合物病全身性免疫复合物病58局部免疫复合物病Arthus reaction : 即实验性局部III型超敏反应，反复用马血清免疫家兔，当再次注射马血清，注射局部就会出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。类Arthus反应:胰岛素注射部位炎症反应/超敏反应性肺炎I型超敏反应风团类Arthus反应59全身性免疫复合物病 血清病(Serum sickness) 初次接受大剂量

17、异种动物血清12周后，发生发热、皮疹、关节肿痛，全身淋巴结肿大等。60 链球菌感染后肾小球肾炎(post-streptococcal glomnephritis) A族链球菌、乙肝病毒、寄生虫 IC沉积于肾小球基底膜 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA ) 自身抗原：自身变性的IgG分子。 自身抗体：抗变性IgG抗体（IgM类为主），临床上称类风湿因子（RF）。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE） 患者体内持续存在变性DNA抗DNA抗体免疫复合物。 61Systemic lupus erythematosus62第四

18、节 型超敏反应迟发型超敏反应Delayed-type hypersensitivity reaction63概念：由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞（巨噬细胞、淋巴细胞）浸润和组织细胞变性坏死为主的炎症反应。特点： .发生较慢，常需2472小时； 2.与I，II，III型不同，此型超敏反应的效应与抗体无关，单个核细胞浸润为主要的炎症反应。3.参与的效应T细胞 - CD4+Th1(主要) 和CD8+CTL细胞64一、发生机制抗原胞内寄生物胞内寄生菌、病毒、真菌、寄生虫 细胞性抗原肿瘤细胞、移植抗原T细胞： CD4+Th1/CD8+Th2致敏T细胞引起组织损伤和致病机制 致敏T细胞的形成 致敏T细胞引起炎症反应和细胞毒作用 65Th1 细胞产生IL-3,GM-CSFTNF