医学遗传学课件：分子病与先天性代谢缺陷

1、1分子病与先天性代谢缺陷分子病和先天性代谢缺陷分子病（molecular disease） 基因突变导致编码的蛋白质发生结构或数量上的变化，从而导致机体出现病理变化及功能障碍，由此引起的疾病先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism ） 编码酶蛋白质的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢过程不能正常进行，最终导致疾病2Garrod(1902)提出先天性代谢缺陷的概念Pauling(1949)提出分子病的概念遗传方式大多数为AR ,少数为XR,极少数为AD4重点提示各类代表性疾病的遗传方式，缺陷基因，致病机制各类代表性疾病的典型临床症状各类代表性疾病的临床处置5主要内

2、容:血红蛋白病血友病胶原蛋白病膜通道蛋白病结构蛋白病角蛋白病氨基酸代谢异常糖代谢异常核苷酸代谢异常脂代谢异常溶酶体储积症血红蛋白病6 异常血红蛋白 Abnormal hemoglobin 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 ，地贫） Thalassemia 遗传性持续性胎儿血红蛋白持续存在综合征 Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH)人类正常血红蛋白的组成7血红素血红蛋白单体血红蛋白8地中海贫血疾病简介：临床体征、地域分布分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变，发病机制临床处置：诊断、治疗和预防地中海贫血的临床体征 小细胞低色素性溶血

3、型贫血（中、重度）黄疸肝脾增大（脾大明显）骨髓扩增发育迟缓合并感染重型地贫患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。重型地贫Thalassemia中国南方不同高发地区人群携带率 1 % 23%地中海贫血的地域分布14地贫的分类：按合成速率降低的珠蛋白类型地中海贫血的致病基因：珠蛋白基因-珠蛋白基因突变缺失型突变 基因簇发生大片段缺失 80%85%非缺失型突变 突变导致生成无功能的mRNA 突变导致mRNA加工障碍 突变导致生成不稳定的珠蛋白链-珠蛋白基因缺失突变正常(/ )a2a1a2a1a2a2a1a2a1a2a1a2a1

4、a2a1a2a1标准型(-/ -)(-/ )静止型(-/ )Hb H 病(- -/-)Hb Barts水肿胎(- -/- - ）地贫临床表型差异与相关基因型的关系-珠蛋白基因突变点突变 至少300种 启动子突变、3UTR突变、异常剪接突变 起始密码突变、无义突变、移码突变 显性突变、小缺失缺失突变 我国发现5种-珠蛋白基因点突变地贫临床表型差异与相关基因型的关系临床表型基因型修饰基因+ / N0 / N+ / +0 / + 0 / + 0 / 0链 / 非链（ or ）轻型(TT)中间型(TI) 重型(TM)HbF调节基因基因型Hematology Am Soc.2005.22地贫的病理生理学

5、机制23遗传检测 血液学表型诊断 临床表型诊断 基因型诊断 人群筛查和产前诊断治疗 定期的输血和铁螯合剂去铁 干细胞移植地贫的临床遗传学24遗传咨询（1）珠蛋白生成障碍性贫血遗传方式为常染色体隐性遗传（2）珠蛋白生成障碍性贫血携带者无临床症状，无需治疗（3）中间型珠蛋白生成障碍性贫血患者的表型变异度大，很难根据基因型来准确预测疾病的表型，因此，针对此类患儿的产前诊断应十分慎重（4）重型珠蛋白生成障碍性贫血为致死性疾病，建议放弃受累胎儿（5）夫妇双方中一方为-珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者，另一方为-珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者时，不需要进行产前诊断（6）少量-珠蛋白生成障碍性贫血家系中的遗传

6、规律为常染色体显性遗传 2002-2010年广西婚检率和重型地贫发生率情况比较婚检率（%）地贫预防策略：婚检、产检Prenat Diagn,2005；中华医学遗传学杂志,2008；三地实施现场统计资料.产前诊断干预使高发区地中海贫血患儿出生率下降南方医科大学南方医院儿科移植经验血友病疾病简介：临床体征、流行病学分子和细胞病理学机制：致病基因，常见突变，发病机制临床处置：诊断、治疗和预防29属血浆蛋白病，是一组遗传性凝血因子缺乏的出血性疾病分为血友病A、血友病B、血友病C和血管性假血友病血友病A与血友病B常见，均呈X连锁隐性遗传，分别由F与F基因缺陷导致血友病A是由于F基因突变导致正常凝血因子活

7、性降低导致的，F基因最常见突变类型为内含子22倒位突变血友病A最常见，发病人数约占血友病总数的85%，血友病B占15%20%中国和日本患病率较低（3.0/10万），美国患病率较高（10/10万）血友病A的男性发病率约为1/5000，血友病B的男性发病率为1/30 000，女性均罕见，血友病C较为罕见疾病介绍流行病学血友病A、B、C的共同特征是：凝血活酶的促凝活性降低，凝血时间延长，轻微外伤后就有终身出血倾向30血友病A的临床体征分型FVIII凝血因子活性比例临床表现重型小于1IU/dl（小于1）3040自幼频繁发生自发出血，出血部位多，程度重，常见关节肌肉出血和关节畸形中型1至5IU/dl （

8、15）约15少见自发性出血，程度轻，少见关节畸形轻型5至25 IU/dl（525）5055发病时间较晚，无自发性出血，在拔牙或外科手术后异常出血亚临床型25至50 IU/dl（2550） 13只有大手术后才发生出血根据患者F的促凝成分活性（F：C，1ml正常血浆的因子水平定为1U/ml，正常活力假设为100%，但实际不患血友病的正常个体的下限为50%）与症状的严重程度，血友病A可分为4型31血友病A的致病基因32突变类型突变突变百分比倒位突变内含子22倒位4050内含子1倒位约3无义突变c.6403 CT12c.3144 GA约1c.5878 CT约1插入/缺失突变c.3637 del A约3

9、c.205_206 del CT约3c.4379_4380 insA约2c.4825_4826 insA约2c.2060_2063 delTCAC12剪接位点突变c.6273 +1GT约1c.6430 -3CG约1错义突变c.6506 GA约4c.2048 AG约1c.569 GA约1c.266 GA约1c.6683 GA约1血友病A的常见突变血友病A的病理生理学3334应高度重视三个部位的出血：颅内出血、髂腰肌内出血、颈部出血替代治疗是治疗血友病的有效方法，包括输注血浆、冷沉淀物、F、F浓缩剂及 凝血酶原复合物等的疗法为主，首选病毒灭活的血源性或基因重组的凝血因子制剂手术治疗主要用于治疗反复

10、出现的关节腔积血导致的慢性关节病变，如关节畸形、 肌萎缩和软组织挛缩等血友病的治疗主要包括对症治疗，替代治疗，外科手术治疗几个方面血友病A的治疗成骨不全是一组与型胶原蛋白异常相关的遗传性疾病。多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐形遗传 依据临床表现和X线检查将成骨不全分为型，型，型和型4种类型。依据致病基因的不同而分类的-XI 型。主要是由编码型胶原蛋白的COLIA1或COLIA2基因突变所致。这两个基因分别编码型胶原蛋白中的1链和2链 I 型OI大多数是由于COLIA1基因突变导致终止密码子提前出现使I型胶原蛋白产量减少一半导致-型OI大多数是由于COLIA1或COLIA2发生基因突变使链

11、三螺旋结构中的甘氨酸被其他氨基酸替代引起部分OI则主要是由于调节型胶原基因转录或翻译的基因 (CRTAP、LEPREl、PPIB、SERPINHl、FKBPIO)等发生突变35成骨不全成骨不全的临床特征36型：典型的无畸变伴蓝巩膜型。蓝巩膜，正常身高，易 骨折但无骨畸形，牙本质发育不全型：围生期死亡型。深蓝色巩膜，严重骨折畸形，死胎或 出生后早期死亡 型：进行性畸变型。进行性骨畸形，蓝巩膜，听觉障碍，牙本质发育不全型：常见变异伴正常巩膜型。巩膜灰色或正常，轻度矮小 和牙本质发育不全，成年型听力障碍型胶原结构39成骨不全的病理生理学40COLIA1或COLIA2基因突变使型胶原蛋白生成数量减少或

12、结构异常，胶原大量减少，导致骨小梁和骨皮质中的胶原减少，骨皮质和骨小梁稀疏，骨皮质中大的成骨细胞增多，骨小梁中有含大量不成熟成骨细胞的编织骨，板层状结构不规则，骨脆性增加，从而引起不同程度的骨折常染色体隐性遗传性疾病，累及呼吸道、胰腺、肠道、肝胆、男性生殖道和汗腺等，导致复杂的多系统性疾病相关基因是囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基 因。CFTR是一种环磷酸腺苷（cAMP）调节氯离子通道蛋白目前已发现1000多种基因突变，大多数为点突变或小片段核苷酸缺失。最常见的一种突变为F508，占3080。CFTR基因突变，改变了氯离子通道的产量、结构和稳定性，从而影响其功能，导致氯离子和水在细胞内

13、外的运输障碍，使肺、胰腺或其他器官分泌异常黏稠的黏液，阻塞了气道和腺体，导致CF特征性的临床症状41囊性纤维化囊性纤维化的常见突变42囊性纤维化的发病机制43CFTR基因突变氯离子转运障碍，水分流失气道阻塞呼吸困难肺部感染支气管扩张 肺囊肿纤维化呼吸衰竭分泌物稠厚胰腺导管阻塞胰腺自身消化胰腺炎脂肪泻生长发育迟缓输精管阻塞无精少精不育胰腺分泌受阻胰岛素分泌减少消化不良糖尿病囊性纤维化的临床表现44 呼吸系统：慢性咳嗽，咳痰，气喘，反复肺部感染，最终可因呼吸衰竭死亡 消化系统：胎粪性肠梗阻，脂肪泻，生长发育迟缓，急性或慢性胰腺炎，CF相关的糖尿病多汗症 汗腺：多汗，慢性代谢性碱中毒，低钠低氯性脱水

14、，甚至出现脱水性休克 生殖系统：男性患者可有阻塞性无精症，导致不育。少数女性患者可由于宫颈黏液分泌过多导致不孕胸部增强CT显示双肺多发囊状支气管扩张伴感染肺囊性纤维化医学遗传学CT显示胰腺偏前方囊性肿物胰腺囊性纤维化Duchenne型肌营养不良症（DMD）47X连锁隐性遗传病由dystrophin基因缺陷导致多于35岁开始发病典型的临床特点为进行性四肢近端骨骼肌萎缩无力、小腿腓肠肌假性肥大为特征，同时累及心肌和呼吸肌1868年最先被法国医师Duchenne de Boulogne描述，并命名为假肥大型肌病后为了纪念他而将该病命名为Duchenne型肌营养不良症（DMD）该病主要是男孩发病，发病

15、率为1/（30006000）男性活婴人群中女性携带者频率为1/2300目前为止，在DMD患者中发现600多种dystrophin基因的突变疾病介绍历史发展DMD的致病基因DMD的发生主要是dystrophin基因缺陷所致目前报道的dystrophin基因的突变类型至少有600多种，其中多以缺失为主5 端第213外显子区域和基因中部第4554号外显子区域为突变热区48DMD的主要体征49患儿出生时有血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）增高和肌纤维坏死35岁开始出现肌无力等临床症状，主要表现为骨盆带肌肉包括髂腰肌、股四头肌、背部伸肌、腹肌无力，走路慢，足尖走路，呈典型的鸭步（视频

16、1）患儿表现为Gowers征是本病的一大特征（视频2）56岁后逐渐表现为肌肉体积增大即假性肥大，肌张力减弱，用手触之坚韧，其中以腓肠肌最为明显肩胛带肌受累松弛形成游离肩，导致举臂无力，举臂时两肩胛骨呈翼状竖起于背部，俗称翼状肩胛（视频3）DMD的临床遗传学50临床诊断生化检测血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）MRI检测肌肉活检，通过HE染色观察肌肉的病理变化免疫组化或免疫荧光检测dystrophin基因表达DMD的确诊尤其是产期诊断则需进行基因检测Southern印记杂交基于反转录和巢式PCR的mRNA分析外显子多重引物PCR法多重连接探针扩增技术（ MLPA）51治疗迄今

17、尚无有效的根治方法，临床上只能对症治疗及支持治疗一般处理：避免长期卧床，经常活动；多食动物蛋白；物理治疗药物治疗：无特效药物，可缓解症状对症治疗：鼻正压通气或佩戴负压护胸甲样设备；气管造口正压通气；行夜间辅助通气；使用无创呼吸机等 DMD患者预后较差，病情呈渐进式发展，多数12岁后不能行走，20多岁死于呼吸和心力衰竭，只有少数积极治疗可活至40多岁单纯型大疱性表皮松解症（EBS）常染色体显性遗传为主主要由KRT5和KRT14基因缺陷导致多于2岁内发病典型的临床特点为在手、足、肘、膝关节等易摩擦部位出现水疱、大疱最常见的四种亚型为局限型、泛发型、疱疹型和斑驳色素型少见亚型有伴肌营养不良型、伴游动

18、的环形红斑型、伴幽门闭锁型、常染色体隐性型、 Ogna型52EBS的临床分类53疾病表型（OMIM）染色体位置和基因遗传方式OMIMEBS伴游动的环形红斑12q13 (KRT5)常显609352斑驳色素型EBS12q13 (KRT5)常显131960常染色体隐性EBS17q12-q21 (KRT14)常显601001泛发型EBS17q12-q21(KRT5) 12q13 (KRT14)常显131900局限型EBS17q12-q21(KRT5)17q11-q12q13 (KRT14) 常显131800疱疹样型EBS17q12-q21(KRT5),12q13(KRT14)常显131760EBS伴肌

19、营养不良8q24 (PLEC1)常隐226670EBS伴幽门闭锁8q24 (PLEC1)常显612138Ogna型EBS8q24 (PLEC1)常显131950单纯型大疱性表皮松解症亚型的临床表现主要是手足部的水疱，水疱可以很局限，也可以是全身广泛性的，有时候也可能是致命性的其他的临床表现包括：可见掌跖角化过度、指甲损害、粟丘疹、色素变化等KRT5和KRT14基因的突变会导致异常基因产物，异常产物会聚集形成功能异常的角蛋白中间丝，结构异常氨基酸的类型和位置改变决定EBS发病的严重程度局限型、疱疹样型、泛发型EBS可见基底层角质形成细胞发生皮肤裂隙或水疱；致死性棘层松解型、浅表性EBS皮肤裂隙或

20、水疱发生位置多位于基底层上疱疹样型EBS超微结构下可见角蛋白丝聚集；致死性棘层松解型EBS超微结构下可见棘层松解，核周角蛋白丝收缩EBS的病理生理学55主要内容:血红蛋白病血友病胶原蛋白病膜通道蛋白病结构蛋白病角蛋白病氨基酸代谢异常糖代谢异常核苷酸代谢异常脂代谢异常溶酶体储积症先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷S1S4S2E1S3E2PE3S5遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图S1：底物 S2、S3：中间产物 P：终产物 S4、S5：副产物反馈抑制由于基因变异导致代谢酶的改变而引起疾病。基因1 基因2 基因3酶1 酶2 酶3(缺乏)ABCDE突变产物缺乏旁路代谢产物增多底物堆积中间产物堆积遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图氨基酸代谢病苯丙氨酸酪氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酶对羟苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸氧化酶白化病苯丙酮尿症尿黑酸症CO2 水苯丙氨酸、酪氨酸代谢示意图60苯丙酮尿症(PKU) AR，我国发病率1/11188缺乏苯丙氨酸