医学遗传学课件：第六章 典型孟德尔遗传

1、1第六章 典型孟德尔遗传目前，已鉴定的孟德尔遗传病种类日益增多，孟德尔遗传病越来越受到临床医师的重视，但分子机理研究清楚的不到20%了解常见孟德尔病，有助提高诊疗水平常见孟德尔遗传病（单基因遗传病）地中海贫血先天性耳聋G6PD缺乏症脊肌萎缩症多指/多趾假肥大性肌营养不良肝豆状核变性血友病白化病6本章主要内容:概述（重要概念）常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X 连锁显性遗传X 连锁隐性遗传Y连锁遗传遗传异质性7重点提示概念：系谱、位点、等位基因、纯合子、杂合子、半合子、基因型、表型、共显性、基因多效性、外显率、表现度、遗传异质性AD、AR、XD、XR、Y连锁系谱特点、代表疾病系谱分析：（1）绘制

2、系谱；（2）确定遗传方式； （3）说明判断依据；（4）写出先证者及双亲基因型遗传异质性的类型及其对应范例孟德尔遗传病发病风险的估计第一节 概述1.1 相关概念1.2 系谱和系谱分析891.1 基本术语位点（ Locus ）: 指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。等位基因（ Allele ）: 在同源染色体的同一基因座上的基因。复等位基因（ Multiple Alleles ）: 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因。IAIBi10基因型（Genotype）： 是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。

3、 AA Aa aa表型（Phenotype）： 是基因型和环境因素相互作用所产生的结果，能表现出来的遗传性状。1.1 基本术语11纯合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子（Homozygotes）。杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote）。1.1 基本术语12显性（dominant）： 等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。隐性（recessive）： 等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性

4、基因，这一基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时 才表现出性状。显性隐性1.1 基本术语13系谱（pedigree）： 从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解系谱分析(pedigree analysis)： 对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观 察分析。 通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的 性质和该性状向某些家系成员传递的概率1.2 系谱和系谱分析14正常男性正常女性性别不确定男性或女性患者先证者AR致病基因携带者 XR致病基因携带者已死亡个体确定死于本病个体配偶关系近

5、亲婚配异卵双生同卵双生婚后未生育 1212、世代数1、2 每世代中各成员的编号所生子女3系谱中常用的符号系谱绘制过程第二节 常染色体显性遗传16常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病患者的基因型有两种，AA和Aa，但临床上所见 到的患者大多数为Aa根据杂合子的表现形式，可以分为完全显性，不完全显性，不规则显性，共显性、延迟显性、从性显性2.1 完全显性（ Complete Dominance ）杂合子(Aa)、显性纯合子(AA)表型完全相同显性完全表现，隐性基因被掩盖占AD的大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、齿质形成不全症、Huntington 舞蹈病 17短指症A1型短

6、指基因：IHH 短指基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。完全显性，基因型为BB与Bb的患者在表型上不能区分。实际上绝大多数短指症的基因型为Bb，而不是BB。 常染色体完全显性遗传的特点 致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。 连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)常见婚配类型和子代发病风险常见的亲代婚配类型 子代类型患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa)

7、 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa)2.2 不完全显性（ Incomplete Dominance ）杂合子(Aa)的表型介于显性纯合(AA)和隐性纯合(aa)之间AAAaaa纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000杂合尝味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：1/24000人类对苯硫脲的尝味能力7号染色体：TAS2R38 N-C=S苦味官能团 骨骼疾病，呈不完全显性遗传。纯合体（AA）患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，而杂合体（Aa）患者在出生时即有体态异常。 软骨发育不全2.3 不规则显性（ Irregular dominant inh

8、eritance ）杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状，或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代代表疾病：多指症、成骨发育不全、神经纤维瘤I型、遗传性红斑性肢痛病、Marfan综合征等26外显率和表现度外显率与表现度是两个不同的概念:前者是说明基因表达与否，是群体概念。后者是说明基因的作用都表达，但表达的程度不同，是个体概念。27外显率（penetrance）是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。外显率等于100时为完全外显（comple

9、te penetrance）；低于100时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。 例如，在10名杂合体Aa中，只有8名形成了与基因A相应的性状，就认为A的外显率为80。28遗传性红斑性肢痛病（EM）未外显表现度（expressivity）具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度 Marfan综合征:结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因是本病的致病基因(FBNl)302.4 共显性（ Codominance ）杂合子中，一对等位基因没有显性和隐性的区别，它们的作用都完全表现出来人类ABO血型、MN血

10、型、人类白细胞抗原（HLA）等31血型(表型)抗原基因型AAIAIA ， IAiBBIBIB， IBiABA，BIAIBO-ii32IA RBC表面A抗原 IB RBC表面B抗原 IAIB相对i均为显性 共显性 IA IAIAi A抗原 A型 IB IBIBi B抗原 B型 ii H物质无A/B抗原 O型 IAIB A抗原+B抗原 AB型人类ABO血型2.5 延迟显性（ Delayed dominant inheritance ）杂合子表型早期正常，待发育到一定年龄阶段以后，显性致病基因（A）才表现其临床症状而患病33Huntington舞蹈病：进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为35 岁3

11、4Huntington病致病基因： IT15定位：4p16.3突变类型：动态突变 基因5端(CAG)n 正常人934次 患者37100次致病基因来源不同而表型不同遗传印记： 来自父亲发病早，病情严重； 来自母亲发病晚，症状轻。2.6 从性显性（ Sex-influenced dominant inheritance ）杂合子的表达受性别的影响，在两种性别中表型出现与否以及发病率不同。举例 1：秃顶（baldness）：男女； 杂合子：男性秃顶，女性不秃顶(与雄激素有关)举例 2：原发性血色素病：铁代谢障碍三联征（皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病）；男女，女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁质沉积35

12、第三节 常染色体隐性遗传36 常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方式 杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者（Carrier） 常见疾病：先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫血、囊性纤维化37苯丙酮尿症（ Phenylketonuria， PKU） 遗传方式：AR 关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q22-24 PAH基因全长85kb，含13个外显子 基因缺陷以点突变为主 临床表现:苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛发和皮肤颜色浅.尿有特殊气味. 38PKU常染色体隐性遗传的特点 1. 致病基因位于常染色

13、体上，男女发病机会相等。 2.系谱中常见散发或隔代遗传。3.患者双亲往往正常，但都是携带者。患者同胞 中约1/4患病，其余正常者中约 2/3为携带者。4.近亲婚配时，子女发病率较随机婚配明显增高常见婚配类型和子代发病风险 常见的亲代婚配类型 子代类型携带者(Aa）携带者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4携带者(Aa） 1/4患者(aa) 携带者(Aa）患者(aa) 1/2携带者(Aa） 1/2患者(aa)患者(aa) 患者(aa) 均为患者(aa) 第四节 X连锁显性遗传41致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病女性患者多为杂合子，正常基因功能补偿，病情轻交叉遗传(criss-

14、cross inheritance)：男性X染色体来源于母亲，只能传给自己的女儿常见疾病：抗维生素D性佝偻病、遗传性肾炎、色素失调症抗维生素D性佝偻病病因：PHEX gene mutation 身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现43无男性 男性传递.男患者的女儿全都患病；儿子正常.男女患者比例为1:2，反映了男女性X染色体的比例.男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重.X连锁显性遗传的特点 1、女性患者比男性患者约多一倍2、患者双亲之一患病3、母亲患病，儿女各1/2可能患病；父亲患病，女儿都患病，儿子都正常4、系谱中可见连续遗传常见婚配类型和子代发病风险 XD病女性患者和

15、正常男性婚配XD病正常女性和男性患者婚配第五节 X连锁隐性遗传46致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病 基因型与表现型的关系（A为正常基因，a为致病基因） 女性：XAXA XAXa XaXa 正常 携带者 患者 男性：XAY XaY 正常 患者常见疾病：血友病A、红绿色盲、鱼鳞病、 Duchenne型进行性肌营养不良症（DMD）、蚕豆病 凝血因子基因突变导致的凝血功能障碍血友病A患者自幼在轻微外伤后出血不止，皮肤出血可形成皮下血肿，关节、肌肉出血常累及膝关节、肘关节和踝关节，可导致跛行，颅内出血可导致死亡48“Royal diseas

16、e”X连锁隐性遗传的特点 1、患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患者2、双亲无病时，儿子可能患病，女儿不患病，如果儿子患病，母亲肯定是携带者;3、女儿是患者，父亲一定是患者，母亲一定是携带者；4、由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、外祖父(或外孙)、姨表兄弟可能患病，其他人一般不会患病5、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。常见婚配类型和子代发病风险 XA/XAXa/Y 女儿：肯定杂合子（XA/Xa） 儿子：正常（XA/Y） XA/XaXA/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）XA/XaXa/Y

17、女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）第六节 Y连锁遗传51如果致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，故只有男性才出现症状 由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传（holandric inheritance）常见疾病： H-Y抗原、睾丸决定因子（即性别决定区）、无精子因子、外耳道多毛症52外耳道多毛青春期外耳道长出23CM的丛状黑色硬毛53第七节 遗传异质性5454位点异质性：不同基因座上的基因突变引起相同或相似的表型。例如先天性耳聋纯合患者之间婚配正常表型后代（图）。等位基因异

18、质性：同一基因的不同突变引起相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突变DMD（重）/BMD（轻）。一、两种单基因性状或疾病的自由组合 两种基因位于不同对染色体上 遵循自由组合定律 可根据概率乘法定律估计子女的发病风险两种单基因性状或疾病的伴随传递父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一白化病患儿。问这对夫妻以后再生孩子时发病情况如何？短指(常显性，A)与白化病(常隐性，b)父亲基因型AaBb，母亲基因型aaBbAaBB短指AaBb短指aaBB正常aaBb正常AaBb短指Aabb短指白化aaBb正常aabb正常指白化 亲代 父亲 母亲 短指(AaBb) 正常(aaBb)配子 AB Ab aB abaBab子代 二、两种