肝硬化病因、诊断和治疗

1、肝硬化病因、诊断和治疗 肝切面：被圆形或近圆形的岛屿状结节代替，结节周围灰白色结缔组织间隔包绕。 临床特点：早期无明显症状，进展缓慢，晚期因肝脏硬化、肝小叶及血管解剖结构破坏，出现以肝功能损害和门静脉高压为特征的临床表现，出现多种严重并发症。【病因】我国以病毒性肝炎为主；欧美以酒精性肝硬化为多（一）病毒性肝炎（virus hepatitis） 乙型病毒性肝炎（ HBV ）最常见，是我国肝硬化发病主要病因，或与丙型和丁型病毒性肝炎重叠感染；次为丙型肝炎感染。甲型及戊型肝炎病毒一般不发展肝硬化。乙肝碎片状坏死病理大结节型肝硬化（二）、酒精 长期大量饮酒所致，为肝硬化发病第二大主要病因，导致肝细胞损

2、害、脂肪肝及肝纤维化，逐渐发展为肝硬化。合并病毒感染、营养不良及药物损害增加肝硬化发生风险。 小结节型肝硬化（三）、胆汁淤积 任何原因引起肝内外胆道梗阻，持续胆汁淤积都可发生胆汁性肝硬化；原因是长期胆汁排泄不畅，高浓度胆酸和胆红素对肝细胞毒性作用所致。可分为原发性、继发性。原发性胆汁性肝硬化（四）、循环障碍 肝静脉或下腔静脉阻塞（Budd-Chiari syndrome）、慢性心功能不全及缩窄性心包炎使肝脏长期瘀血、缺氧，肝细胞变性及纤维化瘀血性肝硬化。慢性淤血槟榔肝切面（五）、药物或化学毒物 长期服用损伤肝脏的有毒药物和接触化学毒物引起中毒性肝炎，演变为肝硬化。 肝坏死大体（六）、免疫紊乱:

3、自身免疫性肝炎及多种累及肝脏的风湿免疫性疾病导致肝硬化。（七）、寄生虫感染: 血吸虫（虫卵沉积在门静脉分支，被巨噬细胞吞噬后形成纤维结节，使门静脉狭窄闭塞，门脉高压为突出特征的肝硬化）；华枝睾吸虫（寄生于肝内外胆管，导致胆道梗阻及炎性反应、肝硬化） （八）、遗传和代谢性疾病 遗传或先天性酶缺陷疾病，导致一些物质不能正常代谢而沉积肝脏，导致肝细胞坏死和结缔组织增生-肝硬化。肝豆状核变性(Wilson病；铜)；血色病（hemochromatosis；铁）；1抗胰蛋白酶缺乏症等。血色病肝、胰腺、淋巴结大体标本及病理（九）、营养障碍长期营养不足或不均衡、各种慢性疾病导致消化不良、肥胖或糖尿病等导致脂肪

4、肝，可能发生肝硬化。脂肪肝大体（十）、原因不明隐原性肝硬化（约510 ）；首先应仔细找寻可能的病因；正常肝小叶结构假小叶形成发病机制及病理肝硬化特征：肝细胞坏死、再生、肝纤维化、肝内血管增殖、循环紊乱。肝窦毛细血管化星状细胞激活胶原合成增加、降解减少沉积于Disse间隙，间隙增宽；肝窦内皮细胞基底膜形成，内皮细胞窗孔变小消失，形成弥漫性屏障；肝细胞表面绒毛变平、屏障形成，肝窦到肝细胞的供养和转运物质受阻，干扰肝细胞代谢、合成功能障碍，肝窦狭窄，血流受阻，肝细胞缺氧及养料供给障碍，导致肝功能不全。肝硬化组织病理特征损伤与修复反复交替，汇管区及肝包膜增生的纤维索向肝小叶中央静脉延伸，分割肝小叶、包

5、绕再生结节，形成假小叶(由再生肝细胞结节及残存肝小叶构成，内含二、三个中央静脉或一个偏在边缘部的中央静脉；不可逆) ，门静脉、肝静脉、肝动脉血管三系血管间扭曲、闭塞、吻合支形成，肝内血循环结构紊乱，血流阻力增加，形成门静脉高压病理基础，加重肝细胞营养障碍；肝功能不全和门静脉高压相互作用促进肝硬化发展。【临床表现】起病隐匿，发展缓慢，大致分为肝功能代偿期和失代偿期（一）.代偿期肝硬化：缺乏特异性，部分病人呈隐匿性过程。（1）症状：较轻，缺乏特异性。（2）体检：营养状况一般，肝脏轻度肿大，质地结实或偏硬 、脾脏可增大。（3）肝功能检查：正常或轻度异常。（二）.失代偿期出现肝功能减退和门静脉高压症为

6、主的两类临床表现。1.肝功能减退的临床症状（1）消化道症状：食欲减退、恶心、腹胀、腹泻、腹痛等。胃肠淤血、消化吸收障碍、肠道菌群失调。 （2）营养不良：乏力、消瘦、精神不振、衰弱、下肢浮肿等。（3）黄疸：皮肤、巩膜、小便，肝细胞性黄疸。（4）出血和贫血：牙龈出血、鼻衄、皮肤粘膜紫斑和出血点，凝血因子减少、脾功能亢进、毛细血管脆性增加。（5）内分泌失调：肝脏是多种激素代谢器官，激素本身也参与肝脏疾病过程：性激素（男性乳房发育、性功能减退、女性闭经不孕、蜘蛛痣、肝掌） 、肾上腺皮质功能（肝病面容） 、抗利尿激素（腹水、水肿）、甲状腺激素等。（6）不规则低热（对致热因子灭活降低、继发感染）（7）低蛋

7、白血症（水肿、腹水）肝病面容皮肤巩膜黄染出血倾向男性乳房发育蜘蛛痣肝掌水肿2.门静脉高压（portal hypertension）：导致食管胃底静脉曲张出血、腹水、脾大、脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合症等，是推动肝功能减退的重要病理生理环节，本病主要死因之一。（1）腹水（ascites）：肝功能减退和门静脉高压共同结果，失代偿期突出表现。腹胀、大量腹水可出现蛙腹、脐疝，压迫横膈导致呼吸困难和心悸。腹水形成机制：1）门静脉压力增高：静水压增高、组织液吸收减少（ 决定性因素）2）有效血容量不足、肾血流量减少、肾素-血管紧张素激活、肾小球滤过率降低、排钠排尿减少3）低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低（

8、重要因素 ）4）肝脏对醛固酮及抗利尿激素灭能作用减弱5）肝淋巴液渗漏（2）门体侧支循环开放：肝内分流：肝内门静脉与肝静脉交通支；肝外分流：门静脉不经肝脏，通过新生血管及正常闭合的门腔静脉交通支重新开放，经腔静脉直接回右心。食道胃底交通支直肠下端肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支脾肾交通支食道静脉曲张胃底静脉曲张门脉高压性胃病胸腹壁静脉曲张胸腹壁静脉曲张脐周静脉突起形成水母头状直肠痔静脉曲张 门静脉高压代偿性开放使侧枝循环开放，导致曲张静脉大出血；肝细胞对各种物质摄取、代谢、降解作用不能正常进行；毒素等直接通过门静脉进入体循环，引发各种病理生理改变，如肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎及药物半衰

9、期延长，门静脉血流缓慢可致门静脉血栓形成。（3）脾大、脾功能亢进：脾静脉回流阻力增加，脾脏淤血肿大 ；肠道直接进入体循环的抗原物质刺激脾脏巨噬细胞增生，导致脾功能亢进、脾大；脾亢导致白细胞、红细胞、血小板降低（感染、出血）脾肿大及脾功能亢进 (splenomegaly) （一）上消化道出血（最常见的并发症 ）1、食管胃底静脉曲张出血（esophagealgastricvariceal bleeding，EGVB）：大量呕血、血便、休克；2、消化性溃疡（急性出血性糜烂性胃炎？）：淤血致上皮屏障功能受损；3、门脉高压性胃病（portal hypertensive gastropathy）：毛细血管

10、扩张淤血、渗血；【并发症】食管食道静脉曲张出血十二指肠球部溃疡出血 门静脉高压性胃病（二）胆石症：可能增加（三）感染： 肠粘膜屏障功能降低，细菌进入血液循环；作为重要免疫器官的肝脏严重受损使细胞免疫功能破坏；脾功能受损；代谢紊乱使抵抗力降低。1、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）：非腹腔内脏器感染引发的急性细菌性腹膜炎，多为革兰阴性杆菌感染（症状、体征、化验）；2、胆道感染；3、肺部、肠道及尿路感染：抗生素使用、抵抗力下降（四）门静脉血栓形成、海绵样变门静脉内血流缓慢可致血栓形成，加重门脉高压和腹水程度，慢性形成症状不明显，急性发展

11、导致明显症状和并发症；门静脉海绵样变门静脉部分或完全阻塞后形成细小血管网；门静脉血栓形成海绵样变（五）电解质和酸碱平衡紊乱 摄入及医疗因素导致低钠血症、低钾低氯血症与代谢性碱中毒，加重病情、诱发并发症。（六）肝肾综合征 肾脏无实质病变，因门脉高压、内脏高动力循环使体循环血流量减少、多种扩血管物质不能被肝脏灭活、肾脏灌注不足出现的肾功能障碍。（顽固性腹腔积液基础上出现少尿（400ml/天）、无尿以及恶心，尿钠浓度低，肌酐及尿素氮升高等氮质血症临床表现（功能性肾衰竭；1型急进性，2型缓进展）。诊断标准：1、肝硬化合并腹水；2、血清肌酐升高；3、停利尿剂、白蛋白扩容后肌酐没有改善；4、排除休克；5、

12、近期没有应用肾毒性或扩血管药物治疗；6、排除肾实质疾病。预后差。（七）肝肺综合征 定义：排除原发心肺疾病后，具有严重肝病、肺内血管扩张和动脉血氧合成功能障碍（低氧血症）组成的三联征。临床表现为肝硬化伴呼吸困难、低氧血症，预后较差。（诊断依据：PaO2 11g/L 提示腹腔积液由肝硬化门脉高压所致）。 12、门静脉测压：评价药物降门脉压力疗效金标准（正常值10 mmHg为门静脉高压。 ）。临床生化项目分 数123肝性脑病(期)无12级34级腹水无轻中重血清胆红素(umol/L) 51血清白蛋白(g/L)352834 28凝血酶原时间(秒)1415-1718A级 =10分肝硬化Child-Pugh

13、分级【鉴别诊断】： （一）与腹水和腹部膨隆疾病鉴别：结核性腹膜炎、缩窄性心包炎、尿毒症、腹腔内肿瘤、巨大卵巢囊肿。（二）与肝脾肿大的疾病鉴别：慢性肝炎、原发性肝癌、血吸虫病、华支睾吸虫病、肝包虫病、某些累及肝的代谢性疾病和血液病等。（三）肝硬化并发症的鉴别：1、上消化道出血与消化性溃疡、贲门粘膜撕裂伤、胃癌鉴别；2、肝性脑病与低血糖、酮症酸中毒、尿毒症鉴别；3、肝肾综合征与肾脏疾病鉴别；4、肝肺综合症与肺部疾病鉴别；无逆转肝硬化治疗方法；代偿期：对病因进行治疗，保护肝功能，预防肝癌，延长代偿期。失代偿期：改善肝脏功能、对症治疗、防治并发症、延缓对肝移植需求。【治 疗】（一）保护改善肝功能：1、

14、去除减轻病因（1）抗HBV治疗：阿德福韦、恩替卡韦、替米夫定、拉米夫定等，失代偿期应长期给与口服核苷类抗HBV治疗，不用干扰素。（ 2012亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识：初治患者可采用常规干扰素510MU，每周3次IB或Peg-IFN-2a180g或Peg-IFN-a2b1，每周1次（A）；或恩替卡韦0.5mg，每日1次（A）；或替诺福韦300mg，每日1次（A）；或阿德福韦10mg，每日1次（B）；或替比夫定600mg，每日1次（B）；或拉米夫定100mg，每日1次（B）。也可选用胸腺素1.6mg，每周2次，（B）。恩替卡韦和替诺福韦是优先推荐的选择。）（2）抗HCV治疗：适用于代偿期，聚乙

15、二醇干扰素+利巴韦林；失代偿期不宜。（3）针对其他病因治疗：禁酒、解除胆道梗阻等2、避免损伤肝脏药物：3、维护肠内营养：对维护肝功能、防止肠源性感染重要，给与营养丰富、富含维生素的易消化食物，有肝性脑病者限制蛋白质摄入。4、保护肝细胞： 护肝药物虽有一定药理学基础，普遍缺乏循证医学证据，过多使用加重肝脏负担。 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵等（二）门静脉高压症及并发症治疗1、腹水的治疗（1）限制钠、水摄入：每日摄人食盐氯化钠，入水量 1 000ml d以内，有稀释性低钠血症，限水在500ml d以内。 （2）利尿：足量（据尿量确定药物剂量）、间断（

16、服药5天，间断35天）、联合（排钾与保钾药物联合）、酌情输注白蛋白；利尿治疗以每一天体重减轻不超过为宜，注意利尿副作用水电解质紊乱、肾功能恶化、肝性脑病等并发症。 （顽固性腹水：大剂量利尿剂缺少反应，治疗性腹腔穿刺放腹水后腹水迅速增加）（3）经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt;TIPS) 在肝内门静脉与肝静脉主要分支间安置支架，建立分流通道，有效降低门静脉压力，增加肾脏血液灌注，显著减少腹水； 创伤小，安全性高，适用于食管静脉曲张大出血和顽固性腹水； 易诱发肝性脑病。经颈静脉门体分流术（TIPS）（4）排放腹水加输

17、注白蛋白或血浆： 用于失去TIPS应用指征的顽固性腹水（肝性脑病、肝肾综合征）（5）自发性细菌性腹膜炎治疗：强调早期、足量应用抗菌药物。选用肝毒性小、主要针对革兰氏阴性杆菌并兼顾阳性球菌抗生素，疗程2周。保持大便通畅、维护肠道菌群、控制腹水。 2、食管胃底静脉曲张破裂出血治疗及预防： （1）一级预防：针对已有食管胃底静脉曲张尚未出血者，病因治疗、抑制胃酸药物治疗、非选择性受体拮抗剂降低门静脉压力、内镜结扎治疗等；（2）二级预防：针对已发生过食管胃底静脉曲张出血者，防止再出血：TIPS、内镜下曲张静脉套扎或硬化剂注射、脾动脉栓塞、外科分流术或断流术、降低门静脉压力药物治疗（非选择性受体拮抗剂、加压素或垂体后叶素、生长抑素及其长效制剂）、抑制胃酸药物治疗；（3）监护、抗休克治疗：禁食、静卧、加强监护、迅速补充有效血容量，预防并发症。三腔管压迫止血内镜硬化剂注射治疗：内镜下注射硬化剂或套扎：a b c 内镜下组织黏合剂注射治疗胃底静脉曲张 a：胃底静脉曲张 b：注射组织黏合剂 c：治疗6个月后复查内镜下套扎治疗（endoscope band ligation, EBL）能有效预防食管曲张静脉首次出血（3）其他并发症治疗1、胆石症：尽量避免手术2、感染：肺炎、胆道感染、肠道感染等首选第三代头孢菌素经验性治疗，广谱