药品稳定性研究—周立春(上海)2015.10

1、药品稳定性研究药品稳定性研究周立春 讲座要求的主要内容 一、稳定性研究的基本思路一、稳定性研究的基本思路 1稳定性研究的内容及试验设计 2稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 二、强制条件试验考虑因素（高温试验、高湿试验二、强制条件试验考虑因素（高温试验、高湿试验、光照试验）相关技术要求、光照试验）相关技术要求 三、加速试验和长期试验要求以及相关注意事项三、加速试验和长期试验要求以及相关注意事项 四、与四、与ICH相关规定的比较相关规定的比较 五、稳定性研究常见问题及案例分析五、稳定性研究常见问题及案例分析稳定性试验的目的和意义 对药品特性的认知，以实现过程控制（动态性） 指导意义 标准的

2、指导意义 生产、包装和储藏的指导意义药典的阐述 考察原料或制剂在温度、湿度、光线的影响下，其质量随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存，运输条件提供科学依据 并由此建立药品的有效期。（原料的再试验期或制剂的货架寿命期）稳定性试验的基本内容和试验设计稳定性试验的基本内容和试验设计影响因素试验（强制条件试验） 一、考察原料药或制剂对光、湿、热、（酸、碱、）氧化等的稳定性 二、了解其对光、湿、热、（酸、碱、）氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性 三、确定加速试验的放置条件 四、为选择合适的包装材料提供参考。加速试验 一、考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度

3、和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据。 二、根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验 一、考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性。 二、为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。试验设计的原则 一、对于原料，应在对药物结构和特点认知的基础上，进行风险的评估。 二、对于制剂来说应增加针对药物的剂型特点进行的风险评估。 三、围绕相应的风险点进行设计。原料药的考察项目 一、通常包括：性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、杂质（异构体、降解产物等）、干燥失重/水分、含量等。 二、根据品种的具体

4、情况，有针对性的设置考察项目；酸碱度、溶液的颜色与澄清度、晶型、粒度、聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察项目 一、通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。 二、根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的粒度与粒度分布，脂质体的包封率及泄漏率等。制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验 一、通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物的吸附数据；

5、 二、制剂的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。稳定性试验药品的包装稳定性试验药品的包装影响因素试验加速试验 长期试验原料 裸露 模拟上市包装制剂 除去外包装 上市包装名词解释（ICH） 上市包装：指内包装和其他层次包装（如纸盒）的总和 内包装：指包装中直接接触原料或制剂的包装，包括任何适当的标签。稳定性试验样品量的要求稳定性试验样品量的要求 1 1、原料药：、原料药： （1 1）合成工艺、方法、步骤）合成工艺、方法、步骤与大生产一致与大生产一致 （2 2）数量相当于制剂稳定）数量相当于制剂稳定

6、性试验所需求的批量性试验所需求的批量 2 2、制剂、制剂 （1 1） 是是放大试验的产品：片剂10000片；胶囊10000粒 （2） 大体积包装的制剂的数量是各项试验所需总量的10倍影响因素试验的内容影响因素试验的内容 1、高温试验 2、高湿度试验 3、强光照射试验 4、根据药物性质，可以考虑pH值，和氧的影响。 5、如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则可加试适宜批次样品进行相应条件的强制试验。具体放置条件 一、固体原料药：样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度5mm（不超过3mm），疏松原料厚度10mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。 二、液体原料药：应放

7、在化学惰性的透明容器中。 三、制剂：除去外包装，置适宜的开口容器中。 以上均为一批样品（1 1）高温试验）高温试验 在60的条件下放置10天（30天），于第5天和第10天（30天）取样，按照稳定性重点考察项目进行检测。 若60无明显变化，则40条件不再进行 若60的含量低于限度，则在40条件同法操作。（2 2）高湿度试验）高湿度试验 在25，相对湿度92.5%的条件下放置10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取样。按照稳定性重点考察项目进行检测，同时考察样品的吸湿性。 若吸湿增重5%以下，则相对湿度75%不再进行。 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%的条件下同法操作。引湿性的界定

8、无或几乎无引湿性：引湿增重0.2% 略有引湿性：引湿增重0.2%2% 有引湿性：引湿增重2% 15% 极具引湿性：引湿增重 15% 潮解:吸收足量水分形成液体 湿度试验一般采用恒温湿度试验一般采用恒温恒湿箱进行控制恒湿箱进行控制.也可也可通过在密闭容器下部放通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。置饱和盐溶液来实现。 相对湿度92.5%：KNO3饱和溶液 相对湿度75%：NaCl饱和溶液 相对湿度65%：Na2CrO4 4饱和溶液 相对湿度60%：Na2NO2 2饱和溶液 相对湿度20%：CH3COOK. 1.5H2 2O饱和溶液保持恒湿的推荐饱和溶液（3）强光照射试验 在照度4500lx的条

9、件下放置10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取样 按照稳定性重点考察项目进行检测光照要求 建议采用定型设备“可调光照箱”，配有照度计，有除热装置，防止自然光干扰，保证照度恒定，并防尘。 应采用输出相当于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准ISO 10977(1993)，ID65相当于室内间接日光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光。样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。原料的加速试验、长期试验加速试验、长期试验 （一）原料的加速试验（样品三批）（一）原料的加速试验（样品三批） 条件：40 2，相对

10、湿度75%5%放置6个月 取样时间：1，2，3，6月末 按照稳定性重点考察项目进行检测 如结果不符合制订的质量标准，则将条件改为：30 2，相对湿度65%5%放置6个月 拟冷藏保存的原料药，加速试验条件为252/60%RH5%RH。 目前尚无针对冷冻保存（-205）原料药的加速试验的放置条件。对拟在-20以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-205）的原料药，酌情进行加速试验。（二）原料的长期试验（二）原料的长期试验( (样品三批样品三批) ) 条件：25 2 ，相对湿度60%10%；或30 2 ，相对湿度65%5%放置12个月（如长期试验为后者，则加速试验不用进行中间试验） 取样时间：0，3，

11、6，9，12月 仍需继续考察的时间：18，24，36个月取样测定 对温度特别敏感的药物： 6 2 ，放置12个月，仍需继续考察的：18，24，36个月取样测定。 拟冷藏保存原料药的长期试验条件为53。 拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-205。 对拟在-20以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行试验。 长期试验的条件是根据国际气候带制定的。国际气候带国际气候带气候带气候带计算数据计算数据推算数据推算数据记录温度记录温度/ /MKT/MKT/RH/%RH/%温度温度/ /RH/%RH/%溫帶溫帶20.020.020.020.0424221214545亚热亚热帶帶21.621.622.022.

12、0525225256060干热带干热带 26.426.427.927.9353530303535湿热带湿热带 26.726.727.427.4767630307070制剂的稳定性试验新增内容 一、临用现配的制剂，或多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 二、制剂的光稳定试验，制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。该试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。 三、多规格制剂可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省

13、略点的数据。 制剂光稳定性判断图制剂的加速试验和长期试验 （一）制剂的加速试验（一）制剂的加速试验 （1）条件：40，相对湿度75%，放置6 个月 （3）取样时间：1，2，3，6月末 （4）按照稳定性重点考察项目进行检测 （5）若不符合制订的质量标准，条件改为30， 相对湿度65%，放置6个月 （二）特殊品种的加速试验特殊品种的加速试验 （1）对温度特别敏感的药物：预计只能在冰 箱 (48)保存 在温度25，相对湿度60%放置 6个月 （2）乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片和泡腾颗粒宜采用在温度30，相对湿度65%放置 6个月 （3）包装在半渗透性容器中的制剂：

14、 在温度40，相对湿度20%放置6个月 半渗透性容器：可防止溶质损失，但能允许溶剂尤其是水通过的容器。要进行失水性研究，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。 （三）（三） 制剂的长期试验制剂的长期试验 （1）条件：25，相对湿度60%放置12 个月 （2）取样时间：0，3，6，9，12月 仍需继续考察的：18，24，36个月取样测定 （3）对温度特别敏感的药物：在6的条件下放置12个月仍需继续考察的：18，24，36个月取样测定 （四）热循环(冻融)实验 一些特殊的药品在运输或使用过程中因为温度的变化而可能给产品的质量所造成的不利影响。应模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下循环考察上

15、市包装的药品的稳定性，作为影响因素实验的一部分。 1. 对于温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在28两天，然后在40加速条件下考察两天。 2. 对于可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10-20两天，然后在40加速条件下考察两天。 3. 对于吸入气雾剂，推荐的热循环实验包括一天内进行三到四次，每次六小时的循环，温度在冰点以下和40（7585%RH）之间，该实验需持续考察六周。 4. 对于冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此操作。 例：低温析晶的品种：甘露醇注射液，替硝唑注射液。稳定

16、性试验的标准稳定性试验的标准 所用的质量标准要求：专属性强、准确、精密、灵敏等。（临床试验、规模生产所用的质量标准应尽量一致） 各项考察指标的可接受标准应符合安全、有效及质量可控的要求。 所用的质量标准均应经过方法验证。ICH中关于显著性变化的定义 1）含量与初始值相差5%以上，或效价不符合规定。 2)任何降解产物超过认可标准。 3)外观、物理常数、功能试验不符合认可标准。 4）pH值不符合规定。 5）溶出度不符合规定。指导原则中显著变化的定义 一、原料药：如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。 二、制剂：1、含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定； 2、任何

17、降解产物超出货架期标准的规定限度； 3、外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合货架期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现； 另外，对某些剂型，“显著变化”还包括： 4、pH值不符合规定； 5、12个剂量单位的溶出度不符合规定。结果的评估 一、稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。 二、稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其有效期。质量平衡（

18、Mass balance） 质量平衡是指在充分考虑了分析方法误差的情况下，将含量和降解产物测定值相加与初始值100%的接近程度。某制剂的加速试验数据0月有关物质含量测定1月0.32%101.6%2月0.42%98.9%3月0.48%97.2%6月0.53%95.4%稳定性承诺1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。2、如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。3、如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试