液体制剂生产技术

1、 液体制剂生产技术液体制剂生产技术第一节第一节 知识准备知识准备一、液体制剂的含义与特点一、液体制剂的含义与特点 二、液体制剂的分类二、液体制剂的分类四、增加药物溶解度的方法四、增加药物溶解度的方法 三、常用溶媒三、常用溶媒 五、常用附加剂五、常用附加剂液体制剂的含义液体制剂的含义液体制剂系指药物在一定液体制剂系指药物在一定条件下，以不同的条件下，以不同的分散方分散方式式和不同的分散程度分散和不同的分散程度分散于分散介质中所形成的液于分散介质中所形成的液体分散体系。体分散体系。分散方式（溶解、溶解、分散方式（溶解、溶解、胶溶、乳化、混悬等）胶溶、乳化、混悬等）分散程度（离子、分子、分散程度（离

2、子、分子、胶粒、液滴、微粒或其混胶粒、液滴、微粒或其混合形式等）合形式等）液体制剂的特点液体制剂的特点稳定性较差，稳定性较差，贮藏、运输不方便贮藏、运输不方便分散度大、吸收分散度大、吸收快、作用迅速；易快、作用迅速；易控制药物浓度，可减控制药物浓度，可减少固体药物口服后由少固体药物口服后由于局部浓度过高而引于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激性；起的胃肠道刺激性；便于分剂量和服用便于分剂量和服用常用溶媒常用溶媒1制成可溶性盐类 2引入亲水基团3使用混合溶剂 4加入助溶剂5加入增溶剂u增加药物溶解度的方法药物分子中若含有酸性或碱性基团，则可用碱或酸与其成盐，使成为离子型极性化合物而增溶。 1制成可溶

3、性盐类2引入亲水基团将亲水基团引入难溶性药物分子中可增加在水中的溶解度。 当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中的溶解度相比出现极大值，称潜溶，此混合溶剂称为潜溶剂。3使用混合溶剂难溶性药物当加入第三种物质时，能够药物在水中的溶解度而不降低其生物活性，称助溶，第三种物质称助溶剂。常用的助溶剂：某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；酰胺化合物，如乌拉坦、乙酰胺等；某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠等4使用助溶剂第二节第二节 真溶液型液体制剂生产技术真溶液型液体制剂生产技术一、知识准备一、知识准备二、真溶液型液体制剂生产技术二、真溶液型液体制剂生产技术

4、三、典型品种举例三、典型品种举例v 真溶液型制剂是指药物以分子或离子（直径在真溶液型制剂是指药物以分子或离子（直径在1nm1nm以下）以下）状态分散在液体分散媒中，制成供内服或外用的溶液型制状态分散在液体分散媒中，制成供内服或外用的溶液型制剂，属于均匀分散系。剂，属于均匀分散系。v特点特点 药物在分散媒中分散度最大，分散最均药物在分散媒中分散度最大，分散最均匀；澄明，可通过半透膜；吸收迅速，凑效匀；澄明，可通过半透膜；吸收迅速，凑效快；分剂量准确。快；分剂量准确。u制法制备方法有三种，包括溶解法、稀释法和化学反应法。 药物称量溶解包装质量检查滤过 溶解法制备流程图溶解法制备流程图操作要点u取总

5、量1/23/4的溶剂加入药物搅拌溶解；u小量药物或附加剂或溶解度小的药物应先溶解；u难溶性药物采用适当方法增加溶解度，溶解缓慢的药物采用粉碎、搅拌或加热等措施加快溶解；u液体药物及挥发性药物应最后加入；u溶剂应通过滤器加至全量。溶解法操作要点v 2 2稀释法稀释法 是将高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液加是将高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液加溶剂稀释到治疗浓度范围内的方法。本法适用于浓溶液或溶剂稀释到治疗浓度范围内的方法。本法适用于浓溶液或易溶性药物的浓贮备液等原料。易溶性药物的浓贮备液等原料。v 3 3化学反应法化学反应法 是利用化学反应制备溶液的方法。本法是利用化学反应制备溶液的方法。本法适

6、用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况、如氢氧化适用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况、如氢氧化钙溶液可用其化学纯品溶解于水制备，也可用氧化钙与水钙溶液可用其化学纯品溶解于水制备，也可用氧化钙与水经化学反应制得。经化学反应制得。v 4 4水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法 取含挥发性成分的中药材一定量，适取含挥发性成分的中药材一定量，适当粉碎后，置蒸馏器中，加适量的蒸馏水浸泡一定时间后当粉碎后，置蒸馏器中，加适量的蒸馏水浸泡一定时间后通入水蒸气蒸馏。至蒸馏液达到规定量。一般约为药材重通入水蒸气蒸馏。至蒸馏液达到规定量。一般约为药材重的的6 61010倍，除去过量未溶解的挥发油，必要时滤过澄清倍，除去过

7、量未溶解的挥发油，必要时滤过澄清，使成澄明溶液。，使成澄明溶液。例 复方碘口服溶液的制备处方碘50g 碘化钾100g 纯化水 加至 1000ml制法 取碘化钾，加入少量纯化水约100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至1000ml，即得。讨论（1）描述所制备的溶液的外观，分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用。（2）概括溶液剂制备的操作步骤。助溶剂和稳定剂制备的碘溶液的制备的碘溶液的为棕色溶液，碘为棕色溶液，碘化钾在此处方中化钾在此处方中主要用作助溶剂主要用作助溶剂和稳定剂。和稳定剂。取碘化钾，加取碘化钾，加纯化水适量配纯化水适量配成浓溶液，然成浓溶液，然后加入碘溶解后加入碘

8、溶解。第三节第三节 胶体溶液型液体制剂生产技术胶体溶液型液体制剂生产技术一、知识准备一、知识准备二、胶体溶液型液体制剂生产技术二、胶体溶液型液体制剂生产技术三、典型品种举例三、典型品种举例含义含义v 胶体溶液型液体制剂系指具有胶体微粒的固体药物胶体溶液型液体制剂系指具有胶体微粒的固体药物或高分子化合物分散在溶剂中的液体制剂。或高分子化合物分散在溶剂中的液体制剂。高分子溶液剂: 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体药剂。以水为溶剂者，称亲水胶体溶液。溶胶剂: 固体药物微细粒子（1100nm）分散在水中形成的非均匀分散的液体药剂，又称疏水胶体溶液。u分子状态分散u均相分散体系u热力学稳定l

9、固体微粒l非均相分散体系l热力学不稳定高分子溶液剂的制备均要经过溶胀过程 溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子的亲水基团发生水化作用，结果使高分子空隙间充满了水分子，体积膨胀，这个过程称有限溶胀。 由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。静置静置即可即可需搅拌或加热 亲水胶体溶液的制备亲水胶体溶液的制备v 1 1粉末状原料粉末状原料 取所需水量的取所需水量的1/21/23/43/4，置于大口盛器，置于大口盛器内，将原料撒在水面上，令其充分吸水膨胀，最后略

10、加振内，将原料撒在水面上，令其充分吸水膨胀，最后略加振摇即可均匀溶解。也可将原料置于干燥的盛器内，先加少摇即可均匀溶解。也可将原料置于干燥的盛器内，先加少量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇使溶。量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇使溶。v 2 2片状、块状原料片状、块状原料 先使成细粒，加少量水放置，令其先使成细粒，加少量水放置，令其充分吸水膨胀，然后加足热水，并加热使溶（如明胶、琼充分吸水膨胀，然后加足热水，并加热使溶（如明胶、琼脂等）。脂等）。 1荷电性 因结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。 带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）

11、、鞣酸等 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。+- - - -阿拉伯胶阿拉伯胶- - - - - H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-高分子溶液剂的性质2渗透压 较高3黏度与分子量高分子溶液是黏稠性流体，粘稠性大小用黏度表示。4稳定性 主要取决于水化作用和荷电。 影响因素（1）双电层结构和稳定性（2）电学性质 具有电泳现象。 （3）光学性质 具有丁铎尔效应（4）动力学性质 有布朗运动。 向溶胶剂中加入一定浓度的亲水性高分子溶液，可使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。 溶胶剂的性质1分散法机械分散法胶溶法超声分散法

12、2凝聚法物理凝聚法化学凝聚法机械分散法。常采用胶体磨进行制备。药物、分散介质以及稳定剂从加料口处加入胶体磨中，胶体磨以10000r/min转速高速旋转将药物粉碎成胶体粒子范围。胶溶法。又称解胶法，系使新生的粗粒子重新分散成溶胶粒子的方法。超声分散法。用20000Hz以上超声波所产生的能量使粗分散相粒子分散成溶胶剂的方法。分 散 法物理凝聚法：通过改变分散介质的性质使溶解的 药物凝聚成为溶胶的方法。化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解 等化学反应制备溶胶的方法。凝 聚 法第四节混悬型液体制剂生产技术第四节混悬型液体制剂生产技术 一、知识准备一、知识准备二、混悬型液体制剂生产技术二、混悬型液

13、体制剂生产技术三、典型品种举例三、典型品种举例 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。l粒度：0.510 ml分散介质：水、植物油l热力学不稳定l动力学不稳定l非均匀分散体系l液体混悬剂和干混悬剂混悬剂按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂 哪些药物宜制成混悬剂难溶性药物需制成液体制剂供临床应用药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时使药物产生缓释作用注意注意毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉

14、降速度。方法：分 散 法凝 聚 法1.1.工艺流程工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂2. 操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨复方硫黄洗剂复方硫黄洗剂v 【处方处方】硫酸锌硫酸锌30g 30g 沉降硫沉降硫30g 30g 樟脑醑樟脑醑250ml 250ml 甘油甘油100ml 100ml 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠5g 5g 蒸馏水适量蒸馏水适量 共制共制1000ml1000mlv 【制法制法】取羧甲基纤维素钠，加适量蒸馏水，使成胶浆状取羧甲基纤维素钠，加适量蒸馏水，使成胶浆状；另取沉降硫分次加入甘

15、油研磨细腻后，与前者混合。再；另取沉降硫分次加入甘油研磨细腻后，与前者混合。再取硫酸锌溶于取硫酸锌溶于200ml200ml蒸馏水中，滤过，将滤液缓缓加入上蒸馏水中，滤过，将滤液缓缓加入上述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加蒸馏水至蒸馏水至10001000毫升，搅匀，即得。毫升，搅匀，即得。沉降硫甘油羧甲基纤维素钠胶浆硫酸锌溶液樟脑醑制法第五节第五节 乳浊液型液体制剂生产技术乳浊液型液体制剂生产技术一、知识准备一、知识准备二、乳浊液型液体制剂生产技术二、乳浊液型液体制剂生产技术三、典型品种举例三、典型品种举例 分散一种液体另一种液体

16、乳剂非均相乳浊液型液体制剂简称乳浊液，又称乳剂，系指两种（或两种以上）乳浊液型液体制剂简称乳浊液，又称乳剂，系指两种（或两种以上）互不相溶的液体，其中一种液体以液滴状态分散于另一液体中形成非互不相溶的液体，其中一种液体以液滴状态分散于另一液体中形成非均匀分散体系的液体制剂。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连均匀分散体系的液体制剂。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相，容纳分散相的另一液体则称为分散介质、外相或连续相。续相，容纳分散相的另一液体则称为分散介质、外相或连续相。根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。水包油型

17、油包水型分 类O/W型与W/O乳剂的鉴别乳化剂的种类、要求与选择具有较强的乳化能力；一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；可以口服、外用或注射给药；受各种因素的影响小，稳定性好。乳化剂的基本要求乳化剂的种类天然乳化剂表面活性剂类固体粉末类辅助乳化剂天然乳化剂 多为高分子化合物，具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。 宜新鲜配制或加入适宜防腐剂 性性 质质常用的天然乳化剂阿拉伯胶：适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用。西黄蓍胶：乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用。明胶：两性蛋白质，作O/W型

18、乳化剂，常与阿拉伯胶合用。杏树胶：乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。磷脂：乳化能力强，精制品可供静脉注射用。表面活性剂类 具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，性质较稳定。 非离子型表面活性剂如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。一般HLB值38者为W/O型乳化剂， HLB值816者为O/W型乳化剂。固体粉末类 不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。 90时形成W/O型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。 固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜

19、强度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、黄原胶等增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等2乳化剂的选用原则根据乳剂的类型选择根据乳剂的给药途径选择 根据乳化剂性能选择 混合乳化剂的选择 胶溶法n工艺流程：乳化剂油混合水初乳水乳剂乳化剂水混合油初乳水乳剂湿胶法（水中乳化剂法）干胶法（油中乳化剂法）新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等 新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）此法多用于乳膏剂的制备 机械法乳匀机乳匀机乳 剂油相水相乳化剂本法系

20、借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。两相交替加入法乳剂的稳定性分层分层絮凝絮凝转相转相合并合并破裂破裂酸败酸败分层（乳析）乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。产生原因：分散相和分散介质之间的密度差造成。特点：液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律； 可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态；外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂。 絮 凝 分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。 产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。 特点： 可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态； 液滴及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂 转 相某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。 O/W型乳剂 W/O型