第1章药物毒理学基础

1、药物毒理学基础药物毒理学基础l任课教师任课教师:余书勤余书勤(生科院新药中心，省医药超分子材料生科院新药中心，省医药超分子材料重点实验室重点实验室) 联系方式联系方式 l教材教材:l楼宜嘉主编楼宜嘉主编药物毒理学药物毒理学人民卫生出版社，人民卫生出版社，2003年第年第1 版版l周立国周立国药物毒理学药物毒理学l为本科生设置的专业基础课课程为本科生设置的专业基础课课程l制药专业为考试课制药专业为考试课l教室教室:J3/303l时间时间:周三周三 1-3教学目的教学目的l培养学生掌握药物毒理学基本理论、基本培养学生掌握药物毒理学基本理论、基本知识、基本操作技术和基本实验

2、方法知识、基本操作技术和基本实验方法l为学习药学各学科奠定毒理学理论基础为学习药学各学科奠定毒理学理论基础l为新药研究中进行安全性评价奠定基础为新药研究中进行安全性评价奠定基础第第1 章章 总论总论本章主要内容本章主要内容l1 药物、毒理学、药物毒理学概念、药物药物、毒理学、药物毒理学概念、药物毒理学研究的领域和任务、毒物的分类、毒理学研究的领域和任务、毒物的分类、药物中毒的特征、药物毒性作用类别、药药物中毒的特征、药物毒性作用类别、药物毒性评价程序物毒性评价程序 l2 药物毒性作用及其机制：从给药部位到药物毒性作用及其机制：从给药部位到靶组织、终毒物与靶分子的反应、细胞功靶组织、终毒物与靶分

3、子的反应、细胞功能失调导致的毒性、修复错误修复能失调导致的毒性、修复错误修复 l3 有关新药审批与评价的知识有关新药审批与评价的知识第第1 节节 概论概论注射用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠 药品说明书药品说明书l通用名通用名注射用阿莫西林钠l曾用名曾用名l英文名英文名AMOXICILLIN SODIUM FOR INJECTIONl拼音名拼音名ZHUSHEYONG AMOXILINGNAl药品类别药品类别青霉素类l性状性状本品为白色或类白色粉末或结晶。l主要成分主要成分l通用名通用名阿莫西林钠l化学名化学名(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙

4、酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠l拼音名拼音名AMOXILINGNAl英文名英文名AMOXICILLIN SODIUMCAS No.l结构式结构式 l分子式分子式C16H18N3NaO5Sl分子量分子量387.40l规规格格按C16H19N3O5S计算 0.5g 注射用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠 药品说明书药品说明书l药理药理毒理毒理阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的

5、抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。l药代动力学药代动力学肌内注射阿莫西林钠0.5g后达峰时间为1小时,血药峰浓度(Cmax)为14mg/L，与同剂量阿莫西林口服后的血药峰浓度相近。静脉注射本品0.5 g后5分钟血药浓度为42.6mg/L， 5小时后为1mg/L。本品在多数组织和体液中分布良好。静脉注射本品2g后1.5小时脑脊液中的药物浓度为2.9 40.0mg/L。本品可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/41/3，在乳汁、汗液和泪液中也含微量。阿莫西林的蛋白结合率为17%20%。本品血消除半衰期(t1/2?)为1.08 小时，

6、60%以上以原型药自尿中排出，约24%药物在肝内代谢，尚有少量经胆道排泄。严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。血液透析可清除本品，腹膜透析则无清除本品的作用。l适应症适应症阿莫西林适用于敏感菌（不产内酰胺酶菌株）所致下列感染中病情较重需要住院治疗或不能口服的患者。 l1溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。 l2大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。 l3溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。l 4溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。 l5本品尚可

7、用于治疗伤寒及钩端螺旋体病。注射用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠 药品说明书药品说明书l用法用量用法用量肌内注射或稀释后静脉滴注给药。l成人一次0.51g，每68小时1次。l小儿一日剂量按体重50100mg/Kg，分 34次给药。l肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为1030ml/分钟的患者每12小时0.250.5g；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.250.5g。血液透析可清除本品，每次血液透析后应给予阿莫西林1g。l不良反应不良反应l1恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。l2皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。 l3贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。 l

8、4血清氨基转移酶可轻度增高。 l5由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。l6偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕及行为异常等中枢神经系统症状。l禁忌症禁忌症青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。l注意事项注意事项l1青霉素类药物偶可致过敏性休克，尤多见于有青霉素或头孢菌素过敏史的患者。用药前必须详细询问药物过敏史并作青霉素皮肤试验。如发生过敏性休克，应就地抢救，予以保持气道畅通、吸氧及应用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。 l2传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹，应避免使用。 l3疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。l4阿莫西林可导致采用Benedit或Fehling试剂的尿糖试验出现假阳性。 注射

9、用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠 药品说明书药品说明书l慎用慎用： l(1)有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者. l(2)老年人和肾功能严重损害时可能须调整剂量。l孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药动物生殖试验显示，10倍于人类剂量的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎儿。但在人类尚缺乏足够的对照研究，鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。l儿童用药儿童用药l老年患者用药老年患者用药l药物相互作用药物相互作用l1.丙磺舒竞争性减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长

10、； l2.氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。药物过量在一项51名儿童患者参与的前瞻性研究提示，阿莫西林给药剂量不超过250mg/Kg时不引起显著临床症状。有报道少数患者因阿莫西林过量引起肾功能不全、少尿，但肾功能损害在停药后可逆。注射用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠 药品说明书药品说明书l贮藏贮藏l包装包装l有效期有效期l生产厂家l批准文号一一 基本概念基本概念l药物药物(drug):用于用于预防、诊断和治疗疾病预防、诊断和治疗疾病的的化学物质，化学物质，是一种特殊的是一种特殊的商品商品。l药物与毒物无本质差别。可以说每一种药物药物与毒物无本质

11、差别。可以说每一种药物在其剂量足够大时均是在其剂量足够大时均是毒物毒物(poison)。l新药新药(new drug):未在我国上市的药物。未在我国上市的药物。l毒理学毒理学( toxicology):是研究外源性化学、是研究外源性化学、生物、物理等物质对机体产生的损害作用生物、物理等物质对机体产生的损害作用及其机理，对这些物质进行安全性评价及其机理，对这些物质进行安全性评价, 并制定防治措施的一门学科。并制定防治措施的一门学科。l药物毒理学药物毒理学( drug toxicology):是研究药是研究药物在防治疾病中对机体产生的局部或全身物在防治疾病中对机体产生的局部或全身的有害作用及其机制

12、、结果，并对其危险的有害作用及其机制、结果，并对其危险性进行评估的一门学科。性进行评估的一门学科。l研究化学物质与生物机体有害的交互作用。研究化学物质与生物机体有害的交互作用。l化学物质对机体作用化学物质对机体作用毒效学毒效学l机体对化学物质作用机体对化学物质作用毒动学毒动学l有毒有毒( toxic): 具有产生一种具有产生一种未预料未预料到或到或有害于健康的特征。有害于健康的特征。l毒性毒性( toxicity):各种物质对机体可能产各种物质对机体可能产生的任何有害作用。生的任何有害作用。l靶靶( target)点、靶细胞、靶器官点、靶细胞、靶器官：药物：药物毒性作用的部位毒性作用的部位二、

13、药物毒理学研究的领域和任务二、药物毒理学研究的领域和任务1、描述性毒理学、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2、机制毒理学、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。化改变，确定并阐明药物产生毒性

14、的机制。3、应用毒理学、应用毒理学法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒理学环境毒理学,职业毒理学职业毒理学药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。药临床试验、药物流行病学研究的任务。药物毒理学的基本目的：药物毒理学的基本目的： 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；全用药提供科学依据； 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。用的发生。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理

15、用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology三、毒物的分类三、毒物的分类毒物毒物（人工制造的）（人工制造的）与毒素与毒素（天然产生的）（天然产生的）分类方法：分类方法： 靶器官（肝靶器官（肝, ,肾肾, ,造血系统）造血系统） 用途（药物用途（药物, ,化妆品化妆品, ,溶剂溶剂, ,食品添加剂）食品添加剂） 来源（动物来源（动物, ,植物）植物） 毒性作用（致癌毒性作用（致癌, ,致畸致畸, ,致突变）致突变） 作用机制（巯基抑制剂作用机制（巯基抑制剂, ,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）四、药物中毒的特征四、药物中毒的特征 剂量：药物在常

16、用剂量下，一般很剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在少出现毒性作用。只有在剂量过高剂量过高、用药时间过长用药时间过长、才会出现毒性效应。、才会出现毒性效应。 代谢：有时是代谢产物有毒性。代谢：有时是代谢产物有毒性。 用药者本身：过敏体质、遗传异用药者本身：过敏体质、遗传异常者。常者。量反应量反应 量效关系：药物的毒性效应与剂量量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内在一定范围内成比例，称为量效关系。成比例，称为量效关系。 量反应：毒性效应的强弱量反应：毒性效应的强弱呈连续增减呈连续增减的量变，称的量变，称为量反应。例：心率快慢等。为量反应。例：心率快慢等。 S S型曲线：型曲

17、线： 对数浓度对数浓度( (横横) )和毒性效应和毒性效应( (纵纵) )作图；作图； 中段斜率陡中段斜率陡毒性效应剧烈；毒性效应剧烈； 中段斜率平坦中段斜率平坦毒性效应缓和；毒性效应缓和；质反应质反应 质反应：毒性效应以质反应：毒性效应以全或无全或无、阴性或阳性阴性或阳性等表等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。厥。 毒性效应的强弱以毒性效应的强弱以阳性率阳性率表示；表示； S S型曲线：对数剂量或浓度型曲线：对数剂量或浓度( (横横) )和累加阳性率和累加阳性率( (纵纵) )作图；可以看出半数效应浓度或剂量作图；可以看出半数效应浓度或

18、剂量 。 半数有效量（半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起）：能引起50%的动物或的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。实验标本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起：能引起50%的动物的动物死亡的浓度或剂量。死亡的浓度或剂量。治疗指数：治疗指数：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 药物实验动物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称的比值称为治疗指数（为治疗指数（th

19、erapeutic index, TI），用以表示药物的安全性。），用以表示药物的安全性。 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以样时，以TI评价药物的安全性并不可评价药物的安全性并不可靠。靠。 安全范围（安全范围（margin of safety）：）： ED99LD1（或（或ED95LD5）之间的）之间的距离。距离。值越大越安全值越大越安全。安全范围安全范围五、药物毒性作用类别五、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应 （adverse drug reactions ； ； ADR )：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或：凡是不符合用药目的并为病人带来

20、不适或痛苦的有害反应统称为痛苦的有害反应统称为药物不良反应药物不良反应。包括：包括：副反应副反应、后遗效应、停药反应、后遗效应、停药反应、毒性反应毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；性；毒性作用毒性作用: 是药物不良反应的一部分，是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。是可以避免的。 变态反应和特异质反应也归属于变态反应和特异质反应也归属于药

21、物毒性作用。药物毒性作用。药源性疾病药源性疾病: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。成为药源性疾病。 如：庆达霉素引起的神经性耳聋，如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。 药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病 一种药物常有多种作用，在正常剂量情一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与

22、用药目的无关的反应称为副作用况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用副作用毒性反应毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在：在治疗剂量下不出现，仅

23、在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。积过多时才出现的反应。药物引致的毒性反应所造成的持续性的药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。慢，甚至终身不愈。毒性毒性作用：包括作用：包括毒性反应毒性反应和其他几种反和其他几种反应。应。 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。多时才出现的反应。 例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免一般是可以预知的，是应该

24、避免的。的。（一）毒性反应（一）毒性反应 (toxic reaction )毒性作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用： 急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；损害； 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。可逆性。 治疗指数小的几类药物：治疗指数小的几类药物： 洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗（胰岛素，磺酰脲类）

25、、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b b受受体阻断剂）体阻断剂）（二）变态反应二）变态反应(allergic reaction) 机体对药物的不正常免疫反应，非肽机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应反应(hypersensitive reaction)。 特点：因药因人而异，与药物效应特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。及剂量无关，

26、用药理拮抗药解救无效。 反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏性休克，严重的可致死。 过敏物质：药物本身或代谢物或过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。 皮肤过敏试验：有作用，但有局限。皮肤过敏试验：有作用，但有局限。 询问过敏史。慎用易引起变态反应的询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。药物。 新药临床研究可以发现一些有变态新药临床研究可以发现一些有变态反应

27、的药物，但由于种属差别，有局反应的药物，但由于种属差别，有局限性。限性。 常选豚鼠作实验动物。常选豚鼠作实验动物。（三）特异质反应（三）特异质反应 （idiosyncrasy） 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。传异常所致。 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。程度与剂量成比例。 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。

28、者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。（四）致癌性（四）致癌性（carcinogenesis）遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎20-30年年阴道癌阴道癌 已被列入致癌物或能致癌物的有已被列入致癌物或能致癌物的有 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、 已有致癌报道：已有致癌报道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、 苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、 氯

29、贝丁酯、煤焦油软膏。氯贝丁酯、煤焦油软膏。（五）生殖毒性和发育毒性（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。的影响。（六）致突变与遗传毒性（六）致突变与遗传毒性(mutage

30、nesis and genetic toxicity ) 药物损伤遗传物质而发生突变作用，药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）的影响（致畸毒性） 。染色体畸变（数目及形态）；染色体畸变（数目及形态）； 遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）突变的后果突变的后果损害细胞损害细胞排除。排除。DNA损害损害血液系统疾病、血液系统疾病、癌变（致癌毒性）癌变（致癌毒性）畸变畸变（致畸毒性）（致畸毒性）损害细胞损害细胞成活。成活。l可逆性毒性效应可逆性毒性效应( reversible toxic e

31、ffects)l不可逆性毒性效应不可逆性毒性效应( irreversible toxic effects)l速发性毒性作用速发性毒性作用( immediate toxicity )l迟发性毒性作用迟发性毒性作用( delayed toxicity )l局部毒性作用：局部毒性作用：l全身毒性作用：全身毒性作用：六六 药物毒性评价程序药物毒性评价程序l意义意义l保障用药安全保障用药安全l发现中毒剂量发现中毒剂量l发现毒性反应发现毒性反应l确定安全范围确定安全范围l确定毒靶器官确定毒靶器官l确定是否可逆确定是否可逆毒毒无处不在无处不在 l1274宋慈指出万物皆毒宋慈指出万物皆毒 l美国美国“化学文摘化学文摘”登记化学品约有一千万登记化学品约有一千万种种, 美国每年投放市场新化学品约一千五美国每年投放市场新化学品约一千五百种左右百种左右 l1992年联合国环境与发展大会将有毒化学年联合国环境与发展大会将有毒化学品列为二十一世纪全球七大环境问题之一品列为二十一世纪全球七大环境问题之一 反应停反应停 thalidomide药害事件药害事件 1935-1937 美国美国 二硝基酚二硝基酚 减减 肥肥 白内障、骨髓抑制白内障、骨髓抑制, 死亡死亡 177 人人 1937 美国美