药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作教案(周)

1、药品生产企业如何开展药品不药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作良反应监测工作20072007年年 宁夏银川宁夏银川周惠娟周惠娟目录 我国药品不良反应监测法规体系 药品不良反应基础知识 药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作 药品不良反应/事件报告表的填报方法我国药品不良反应监测法规体系我国药品不良反应监测法规体系 中华人民共和国药品管理法2001.12 药品不良反应报告和监测管理办法2004.3 药品生产质量管理规范1998修订 药品经营质量管理规范2000 药品注册管理办法2002 药品临床试验管理规范2003法规对药品不良反应的规定法规对药品不良反应的规定 中华人民共和国药品管理法中

2、华人民共和国药品管理法的规定的规定（四条）（四条） 第三十八条 第四十二条 第五十四条 第七十一条 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 共六章共六章33条条 药品注册管理办法药品注册管理办法的规定（五条）的规定（五条） 第七十三条 第一百二十二条 第八十条第八十一条 第五十条 药品不良反应基础知识药品不良反应基础知识 药品不良反应的严重性及设立不良反应监药品不良反应的严重性及设立不良反应监测的背景测的背景 ADR的种类和临床表现形式的种类和临床表现形式 相关概念相关概念 我国药物不良反应的情况我国药物不良反应的情况药品不良反应的严重性药品不良反应的严重性 我国每年约有

3、我国每年约有500万到万到1000万的住院病人万的住院病人发生药物不良反应，其中严重者可达发生药物不良反应，其中严重者可达25万万到到50万人。万人。 世界卫生组织统计，各国住院病人发生药世界卫生组织统计，各国住院病人发生药品不良反应的比例约为品不良反应的比例约为10%20%，其中，其中5%的患者因此而死亡，药品不良反应致死的患者因此而死亡，药品不良反应致死占社会人口死因的第四位。占社会人口死因的第四位。 USAUSA：住院病人严重：住院病人严重ADR6.7%,ADR6.7%,死亡死亡0.32%0.32%； 死因死因 第四位第四位- -第六位（下限）第六位（下限）WHOWHO：由于：由于ADR

4、ADR而住院而住院5%5%；占住院患者；占住院患者10-20%10-20%，其中，其中 死亡死亡5%5%；不发达国家高于发达国家。；不发达国家高于发达国家。CHINACHINA：预计：预计20-2520-25万人死亡；增加医疗费万人死亡；增加医疗费4040亿元。亿元。药品不良反应的严重性药品不良反应的严重性q 据美国据美国FDAFDA统计结果，人群死亡原因：统计结果，人群死亡原因：q 0101、心脑血管疾病、心脑血管疾病q 0202、恶性肿瘤、恶性肿瘤q 0303、意外事故、意外事故q 0404、药品不良反应、药品不良反应q 全球因药品不良反应而住院者占住院人数的全球因药品不良反应而住院者占住

5、院人数的5%5%，q 在已住院的病人中占在已住院的病人中占15%15%。q 我国目前有我国目前有80008000万残疾人，其中万残疾人，其中1/31/3为听力残疾，为听力残疾，80%80%是由药物引起的。是由药物引起的。药品不良反应报告制度的发展药品不良反应报告制度的发展 20世纪世纪60年代年代“反应停事件反应停事件” 美国美国1962，澳大利亚，澳大利亚1963，英国，英国1964，瑞典，瑞典1965 世界卫生组织从世界卫生组织从1963年起就要求各国开展监测工年起就要求各国开展监测工作，并能够相互交流作，并能够相互交流19681968年，年，WHOWHO应成员国要求，开始推行应成员国要求

6、，开始推行“国际药品不良反应监国际药品不良反应监测合作计划测合作计划”，成立药品不良反应监测合作中心，总部设在，成立药品不良反应监测合作中心，总部设在美国的弗吉尼亚州，美国的弗吉尼亚州，19701970年迁至瑞士的日内瓦，年迁至瑞士的日内瓦，19781978年迁至年迁至瑞典的乌普萨拉镇（瑞典的乌普萨拉镇（UPPSALAUPPSALA）成立了监测中心，即现在的著成立了监测中心，即现在的著名的名的UMCUMC中心（中心（WHOWHO中心）。中心）。成员国也由开始的成员国也由开始的1010个发展到目前的个发展到目前的7171个。我国于个。我国于19981998年加年加入入 ADR的发展的发展国际药品

7、不良反应监测合作组织国际药品不良反应监测合作组织参加这一国际合作有先决条件参加这一国际合作有先决条件： 1、参加国必须在本国建立药物不良、参加国必须在本国建立药物不良反应的监测网络；反应的监测网络； 2、参加国必须每个季度将本国在该、参加国必须每个季度将本国在该季度中收到的药品不良反应监测报告季度中收到的药品不良反应监测报告的资料输入至国际药物监测合作中心的资料输入至国际药物监测合作中心的数据库。的数据库。ADR监测的必要性监测的必要性新药临床试验有局限性新药临床试验有局限性：FIVE TOO: 设计设计 too simple 范围范围 too narrow 人数人数 too small 受试

8、者受试者- too middle 时间时间 too short 患者经常把不良反应与药品质量造成的危患者经常把不良反应与药品质量造成的危害及医疗事故混为一谈，认为不良反应是害及医疗事故混为一谈，认为不良反应是医院或企业的托词。医院或企业的托词。 一种药物的研发即便投入了极大的人力、一种药物的研发即便投入了极大的人力、物力，科技含量也很高，但临床实验的样物力，科技含量也很高，但临床实验的样本相对于上市后的广大人群毕竟太少，两本相对于上市后的广大人群毕竟太少，两三年的研发时间相对于一些药物不良反应三年的研发时间相对于一些药物不良反应10年甚至年甚至20年的潜伏期也显得太短，所以年的潜伏期也显得太短

9、，所以不良反应是无法避免的。不良反应是无法避免的。 建立监测体系是必要的建立监测体系是必要的 “不良反应是不可预知的不良反应是不可预知的” 就像很多大自然现象一样，是客观存在的。就像很多大自然现象一样，是客观存在的。 不良反应对当事人肯定是不幸的，但不良反应对当事人肯定是不幸的，但“它它的发现应该是对全体用药人群的保护的发现应该是对全体用药人群的保护 “有受害者，没有加害者有受害者，没有加害者”是客观存在的是客观存在的全国全国ADR报告表年度统计报告表年度统计国际严重药害灾难事件举例国际严重药害灾难事件举例沙利度胺引起的短肢畸形沙利度胺引起的短肢畸形最悲惨的药源性事件最悲惨的药源性事件1956

10、-1961年年，欧欧日日等等国国使使用用“反反应应停停”治治疗疗妊妊娠娠反反应应导导致致海海豹豹样样畸畸胎胎1万万多多例例，死死亡亡5000多多人人。苯甲醇注射液所致的臀肌挛缩苯甲醇注射液所致的臀肌挛缩典型案例启示典型案例启示 “银屑敌银屑敌”事件：假药事件：假药全国封杀银屑敌胶囊全国封杀银屑敌胶囊 19371937年美国磺胺酏剂事件年美国磺胺酏剂事件358358名病人，死亡名病人，死亡107107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。 19901990年孟加拉国年孟加拉国339339名儿童肾衰竭病人，其中名儿童肾衰竭病人，其中236236名死亡名死亡典型

11、案例启示典型案例启示 19951997年海地二甘醇污染的原料制成年海地二甘醇污染的原料制成退烧药退烧药80多名孩子因肾衰竭死亡。多名孩子因肾衰竭死亡。 1998年春印度二甘醇年春印度二甘醇36名名6岁以下的儿童肾功能岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有严重衰竭，最后有33名儿童死亡。他们中大多数不足名儿童死亡。他们中大多数不足2岁，岁，最小的才两个月。最小的才两个月。 20062006年年1010月初月初巴拿马巴拿马3131名患者急性肾功能衰竭名患者急性肾功能衰竭2626名患者死亡名患者死亡“齐二药齐二药”事件（二甘醇）：假事件（二甘醇）：假药药 2006年年4月底，广州中山三院月底，广州中山三

12、院传染病科先后出现传染病科先后出现6例急性肾例急性肾功能衰竭，高度怀疑与亮菌甲功能衰竭，高度怀疑与亮菌甲素有关素有关 5月月11日，黑龙江省药检所检日，黑龙江省药检所检所报告，该批号所报告，该批号10ml、2ml品品种未检出丙二醇，而含有相应种未检出丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇浓度的二甘醇2006年年“欣弗欣弗”事件：劣事件：劣药药 7 7月月2222，青海省局获知相关病，青海省局获知相关病例例: :高热，寒战，恶心，呕吐，高热，寒战，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，低血压，肝肾腹痛，腹泻，低血压，肝肾功能损害，口周疱疹等；功能损害，口周疱疹等；8 8月月1515日，国家局通报了调查结日，国家局通报

13、了调查结果：安徽华源违反规定生产，果：安徽华源违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，未按批准的工艺参数灭菌，是导致这起不良事件的主要是导致这起不良事件的主要原因原因. . 齐二药齐二药 欣弗欣弗 益佰益佰 甲氨喋呤甲氨喋呤 一连串的药害事件说明什么？一连串的药害事件说明什么？经验和总结 不良事件，是首先通过药品不良反应监测，发现不良事件，是首先通过药品不良反应监测，发现了药品存在严重的质量问题，各国均是。了药品存在严重的质量问题，各国均是。 为了最大限度地降低人群的用药风险，本着为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可可疑即报疑即报”的原则，药品不良反应监测，实际上对的原则，药品不良反应监测

14、，实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。 随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更新的概念新的概念“药品安全性监测和再评价药品安全性监测和再评价”或者或者“药药物警戒物警戒”已经被越来越多的国家接受和应用已经被越来越多的国家接受和应用 药品上市前评价的局限性药品上市前评价的局限性（1 1）病例少，至多）病例少，至多300-1000300-1000（2 2）研究时间短）研究时间短（3 3）试验对象年龄范围窄）试验对象年龄

15、范围窄（4 4）用药条件控制严格）用药条件控制严格（5 5）研究目的单一。）研究目的单一。（1 1）上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市）上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市并非暴露了所有问题并非暴露了所有问题（2 2）尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中）尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中相对安全、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、相对安全、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、迟发不良反应、罕见迟发不良反应、罕见ADRADR、合并用药、特殊人群用药等、合并用药、特殊人群用药等均是未知数。均是未知数。 药品上市后评价药品上市后评价（ADR监测）的必要性监测）的必

16、要性 由于以上因素，许多药品的不良反应在上由于以上因素，许多药品的不良反应在上市前评价中不能充分暴露，上市后仍有潜在的危市前评价中不能充分暴露，上市后仍有潜在的危险。险。 因此，新药上市并不意味着它很安全，反之，因此，新药上市并不意味着它很安全，反之，对新药的对新药的ADRADR监测（上市后评价）刚刚开始，从监测（上市后评价）刚刚开始，从某种意义上讲，它比老药更不安全。如反应停、某种意义上讲，它比老药更不安全。如反应停、拜斯亭。拜斯亭。正确认识新药正确认识新药ADR的种类的种类 发生时间（Onset） 程度（Severity） 类型（Type） 药理学（Augmented） 发生机制ADR发生

17、时间分类发生时间分类 从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADE的时间的时间急性：急性：0-60分钟；占分钟；占4.3%亚急性：亚急性：1-24小时；占小时；占86.5%潜伏性潜伏性: 大于大于2天；占天；占3.5%ADR程度分类程度分类 轻度轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。不需特别处理。 中度中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。 重度重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立

18、即撤药或做紧急处理。缓解，需立即撤药或做紧急处理。 ADR的药理学分型的药理学分型A型型 (ugmented）： 是药理作用过强所致；是药理作用过强所致； 通常是剂量相关的，并可以预知；通常是剂量相关的，并可以预知； 发生率高，基本上三分之二的发生率高，基本上三分之二的ADR是是A型型 包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等继发反应，停药综合征等 例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干ADR的药理学分型的药理学分型B型型 (Bizarre)： 与剂量不相关，不可预知与剂量不相关，不可预知； 于常规的药理作用无关于常规的

19、药理作用无关 包括变态反应，特异质反应等包括变态反应，特异质反应等 例如：氯霉素和再生障碍性贫血ADR药理学分型药理学分型C型型 (Chronic) : 与长期用药相关与长期用药相关 涉及剂量蓄积涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性ADR药理学分型药理学分型D型型 (delayed):迟发效应（不依赖于剂量）迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）基于机制的基于机制的ADR分类分类 A类 (augmented): 扩大增强反应；毒性反应 B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染 C类 (

20、chemical): 化学刺激反应；静脉炎 D类 (delivery): 给药反应；干粉吸入呛咳 E类 (exit): 撒药反应； F类 (familial): 家族性反应；特异质反应 G类 (genetotoxicity): 基因毒性反应；三致 H类 (hypersensitivity): 过敏反应；变态反应 U类 (unclassified): 未分类反应；机制不明药源性疾病药源性疾病 药源性疾病（药源性疾病（Drug-induced disease）是指因）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床

21、织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。症状与体征。ADR与药源性疾病的关系与药源性疾病的关系 特特 性性 ADR 药源性疾病药源性疾病反应程度反应程度 可轻可重可轻可重 均较重均较重持续时间持续时间 可长可短可长可短 均较长均较长发生条件发生条件 正常剂量正常剂量/用法用法 正常正常/超量超量/误服误服/错用错用ADR的临床表现的临床表现 副作用副作用 (Side effect)毒性反应毒性反应 (Toxic reaction)后遗效应后遗效应 (After effect)首剂效应（首剂效应（First-dose response）继发反应继发反应 (Secondary rea

22、ction)变态反应变态反应 (Allergic reaction)ADR的临床表现的临床表现 特异质反应特异质反应 (Idiosyncratic reaction) 药物依赖性（药物依赖性（Dependence） 撤药综合症（撤药综合症（Withdrawal syndrome） 致癌作用致癌作用 (Carcinogenesis) 致突变致突变 (Mutagenesis) 致畸作用致畸作用 (Teratogenesis) 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。的无关的或意外的有害反应。 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依

23、排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况从用药和用药差错的情况 A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972)药品不良反应药品不良反应Ad

24、verse (Drug) Reaction, ADR非预期不良反应非预期不良反应Unexpected Adverse Reaction 不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应的不良反应。 严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应下列后果之一的反应(WHO)(WHO)： 导致死亡；导致死亡；威胁生命；威胁生命

25、；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；导致人体永久的或显著的伤残；ADE概念的实际意义概念的实际意义 ADEADE与用药的因果关联性常不能马上确立。与用药的因果关联性常不能马上确立。 对对ADE“ADE“可疑即报可疑即报”最大限度降低人群用药风险。最大限度降低人群用药风险。 ADEADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。物警戒关注的对象。误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件不

26、良事件可疑药品不良反应药物警戒药物警戒 (Pharmacovigilance) 药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。学与活动。 The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.副作用副作用 (Side Effect)

27、是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug毒性反应毒性反应 由于病人的个体差异、病理状态或合用其它由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种药物引起敏感性增加，在

28、治疗量时造成某种功能或器质性损害。功能或器质性损害。 一般是药理作用的增强一般是药理作用的增强 如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性毒性后遗效应后遗效应 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。下时残存的生物效应。 遗留时间可长可短、危害轻重不一遗留时间可长可短、危害轻重不一 例如例如: :服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象 指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反药物作用尚未

29、适应而引起不可耐受的强烈反应。应。 例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。降。首剂效应首剂效应 由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。称治疗矛盾。 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）。）。 继发反应继发反应变态反应变态反应 药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。而发生的不正常的免

30、疫反应。 临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。血清病综合征、哮喘等。 特异质反应特异质反应 因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。本身药理作用无关的有害反应。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。弛作用而常出现呼吸暂停反应。 药物依赖性药物依赖性 药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引用药所引起的人体心理上或生理上或兼

31、有两者的对药物的起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。药的行为和其它反应。 精神依赖性精神依赖性 身体倚赖性身体倚赖性 阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性赖性，后产生身体依赖性 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情

32、或临床症状上的一系列反跳、回升现象和情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和疾病加重等疾病加重等 例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状汗等症状 停药综合征停药综合征致癌作用致癌作用 化学药物诱发恶性肿瘤的作用。化学药物诱发恶性肿瘤的作用。 人类恶性肿瘤人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致为化学物质所致。致突变致突变 指引起遗传物质指引起遗传物质DNA的损伤性变化。的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。致畸作用致畸作用 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指

33、药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。 畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。险度。 定义定义:是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。的过程。 目的目的:有利于尽早发现一些不良反应；有利于尽早发现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测药品不良反应监测

34、我国药物不良反应的情况我国药物不良反应的情况 每年约有每年约有19.2万人死于药品不良反应万人死于药品不良反应 有有5000-8000万残疾人万残疾人 ，60-80%与药物有关与药物有关我国我国ADR监测的发展现状监测的发展现状组织建设组织建设 1989年卫生部成立年卫生部成立ADR监察中心。监察中心。 1998年年3月正式加入月正式加入WHO国际药品监测合作中心，国际药品监测合作中心，成为第成为第68个成员国。个成员国。 1999年原卫生部年原卫生部ADR监察中心更名为国家药品监察中心更名为国家药品不良反应监测中心不良反应监测中心我国我国ADR监测的发展现状监测的发展现状 截止截止2002年

35、底，全国年底，全国31个省中心全部成立。个省中心全部成立。 到到2004年底，全国年底，全国31个省中心建立了下一级分中个省中心建立了下一级分中心。心。药品不良反应产生的原因药品不良反应产生的原因药品因素药品因素（1）药品本身的作用）药品本身的作用 副作用：副作用：当一种药品具有多种药理作用时，除治当一种药品具有多种药理作用时，除治疗作用之外的其它作用。如阿托品、广谱抗生素疗作用之外的其它作用。如阿托品、广谱抗生素 毒性作用：毒性作用：指可造成某种功能或器质性损害的反指可造成某种功能或器质性损害的反应。如氨基糖苷类、抗肿瘤药、氯霉素应。如氨基糖苷类、抗肿瘤药、氯霉素(2)过度作用过度作用药品不

36、良反应产生的原因药品不良反应产生的原因 机体因素机体因素 年龄年龄 性别性别 遗传遗传 感应性感应性 疾病疾病 医师医师 环境环境药品生产企业如何开展药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作药品不良反应监测工作法规对生产企业的要求法规对生产企业的要求GMP对生产企业的要求对生产企业的要求生产企业对药品不良反应监测的责任生产企业对药品不良反应监测的责任法规对生产企业的要求法规对生产企业的要求 必须设立专（兼）职人员负责必须设立专（兼）职人员负责（第（第13条）条） 增加了年度汇总报告增加了年度汇总报告（第（第15条）条） 企业企业必须必须开展评价工作，采取措施，减少或防止开展评价工作，采取措施，

37、减少或防止不良反应的发生。不良反应的发生。（第（第22条）条） 所有报告和监测的范围是：药品不良事件，可疑所有报告和监测的范围是：药品不良事件，可疑即报。即报。 GMP对质量管理的基本要求对质量管理的基本要求 明确规定并经过系统检查地工艺。明确规定并经过系统检查地工艺。关键工序经过验证关键工序经过验证配置必要地资源：人员、厂房、设备、物料，以生产出配置必要地资源：人员、厂房、设备、物料，以生产出高质量地产品高质量地产品在表述清楚地书面规程地基础上生产在表述清楚地书面规程地基础上生产员工经过必要地培训员工经过必要地培训完整地记录生产全过程。如有质量问题，作偏差调查完整地记录生产全过程。如有质量问

38、题，作偏差调查（齐二药）（齐二药）正确储存和发运产品正确储存和发运产品如果在产品放行后发现有质量问题，产品收回系统能够如果在产品放行后发现有质量问题，产品收回系统能够提供最后一道安全屏障。提供最后一道安全屏障。针对来自市场地反馈，应该制定处理投诉地规程。针对来自市场地反馈，应该制定处理投诉地规程。投诉与收回投诉与收回产品投诉原则产品投诉原则制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受不拥有的安全、质量和有求，并不使患者承受不拥有的安全、质量和有效性风险。效性风险

39、。必须积极、认真地处理投诉，必要时必须采取必须积极、认真地处理投诉，必要时必须采取纠正措施。就正措施指修改生产工艺以及收回纠正措施。就正措施指修改生产工艺以及收回所有已经上市的有缺陷的产品。所有已经上市的有缺陷的产品。 投诉与收回投诉与收回 目的目的确定产品投诉与收回处理的关键问题确定产品投诉与收回处理的关键问题理解组织机构，程序和资源方面的具体要求理解组织机构，程序和资源方面的具体要求理解并采取行动以解决可能遇到的现实问题理解并采取行动以解决可能遇到的现实问题投诉与收回投诉与收回投诉处理原则投诉处理原则所有与投诉以及产品潜在缺陷有关的其他信息所有与投诉以及产品潜在缺陷有关的其他信息都必须按照

40、书面规程认真审核都必须按照书面规程认真审核 投诉与收回投诉与收回评价与分析评价与分析 合理投诉和不合理投诉合理投诉和不合理投诉 缺陷分类缺陷分类 （重大缺陷；主要缺陷；其他缺陷）（重大缺陷；主要缺陷；其他缺陷）定期作趋势分析定期作趋势分析投诉与收回投诉与收回 如果投诉是合理的，说明质量体系存在缺如果投诉是合理的，说明质量体系存在缺陷，从而导致生产出有缺陷的产品。对这陷，从而导致生产出有缺陷的产品。对这类缺陷，企业应当作出什么相应反应，多类缺陷，企业应当作出什么相应反应，多快作出反应呢？快作出反应呢？ 投诉与收回投诉与收回产品收回产品收回收回的定义收回的定义产品收回的原则产品收回的原则收回的原因

41、收回的原因收回的操作规程（收回的操作规程（SOP）生产企业的责任生产企业的责任 正确认识药品不良反应监测的必要性正确认识药品不良反应监测的必要性 药品生产企业是药品生产企业是ADR监测实施的主体监测实施的主体不愿上报不愿上报ADR的原因的原因 对新药的安全性资料认识不足对新药的安全性资料认识不足 害怕卷入诉讼；害怕卷入诉讼； 缺乏药物治疗学方面的教育与训练；缺乏药物治疗学方面的教育与训练； 伤害了病人，有负罪感；伤害了病人，有负罪感； 有有“内忧内忧”也有也有“外患外患”药品上市后评价的必要性药品上市后评价的必要性 新药上市前研究的局限性新药上市前研究的局限性 药品使用的多样性和复杂性药品使用

42、的多样性和复杂性 合并用药合并用药 长期用药长期用药 肝肾功能不良患者肝肾功能不良患者孕期孕期哺乳期哺乳期 人体遗传因素人体遗传因素 饮食习惯饮食习惯临床不合理用药的严重性临床不合理用药的严重性 药品上市前的不足药品上市前的不足 动物实验推测到人动物实验推测到人 临床试验：病例数有限临床试验：病例数有限 用药时间有限用药时间有限 受试人群限制受试人群限制 用药条件限制用药条件限制 试验指标有限试验指标有限意识重于机制意识重于机制 “不良反应不良反应”虽然是在一定程度上对医疗机虽然是在一定程度上对医疗机构和制药企业起到保护作用，但这些单位构和制药企业起到保护作用，但这些单位似乎并不领情。似乎并不

43、领情。 监测机制的建立、监测人员的素质水平的监测机制的建立、监测人员的素质水平的提高是必须的，但意识上的落后恐怕是更提高是必须的，但意识上的落后恐怕是更为重要的。为重要的。 理性对待理性对待 权衡利弊权衡利弊正确认识药品不良反应正确认识药品不良反应 “灵丹妙药灵丹妙药”，完全依赖药物治疗疾病，认，完全依赖药物治疗疾病，认为有病吃药可以治病，没病吃药也可为有病吃药可以治病，没病吃药也可健身健身 洪水猛兽，非常害怕药物的不良反应，得洪水猛兽，非常害怕药物的不良反应，得了病也自以为是地不服药或少服药，结果了病也自以为是地不服药或少服药，结果延误了疾病的治疗延误了疾病的治疗 四大误区四大误区 误区一：

44、假劣药品才会引起不良反应误区一：假劣药品才会引起不良反应 误区二：药品使用说明书里列举不良反应少的就误区二：药品使用说明书里列举不良反应少的就是好药是好药 误区三：非处方药不会引起严重不良反应误区三：非处方药不会引起严重不良反应 误区四：新药比老药的不良反应少误区四：新药比老药的不良反应少 几乎所有的药品都有不同程度的不良反应，而由几乎所有的药品都有不同程度的不良反应，而由于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时间都是有限的，药品上市后发现原来没有发生的间都是有限的，药品上市后发现原来没有发生的不良反应也是很正常的，企业主动召回更是企业不良反应也是很

45、正常的，企业主动召回更是企业负责任的表现。负责任的表现。 一位在国外从事一位在国外从事adradr监测的工作人员说，在一些监测的工作人员说，在一些发达国家的药品市场中，主动公布自己产品的发达国家的药品市场中，主动公布自己产品的adradr，及时修改说明书，必要时主动召回产品的，及时修改说明书，必要时主动召回产品的企业是非常受尊重的，被认为是社会责任感强的企业是非常受尊重的，被认为是社会责任感强的“企业公民企业公民”。我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多 报告数量少报告数量少 评价机制弱评价机制弱 法规不完善法规不完善 世界卫生组织将药品不良反应自愿报告制度作为一个国世界卫生组织

46、将药品不良反应自愿报告制度作为一个国家文明程度的标志来考察。目前，我国适宜实行强制报家文明程度的标志来考察。目前，我国适宜实行强制报告制度告制度 我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多报告数量少：报告数量少： 企业不愿意上报企业不愿意上报 医院没有积极性医院没有积极性 公众对药品不良反应认识较少公众对药品不良反应认识较少 我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多评价机制弱：评价机制弱： 自愿报告存在制度性缺陷自愿报告存在制度性缺陷 责任单位不清责任单位不清 缺乏相应奖励惩罚缺乏相应奖励惩罚 药品生产经营、使用单位的监管分离药品生产经营、使用单位的监管分离 我国药品不良

47、反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多法规不完善：法规不完善： 分清责任，建立明晰的奖惩制度分清责任，建立明晰的奖惩制度 加强药物警戒，强化信息通报加强药物警戒，强化信息通报 建立药品召回制度，简化不良反应纠纷建立药品召回制度，简化不良反应纠纷 设立损害赔偿基金设立损害赔偿基金 药品召回制度药品召回制度 药品生产企业是药品召回的主体药品生产企业是药品召回的主体 召回分为主动召回和责令召回两类召回分为主动召回和责令召回两类 药品召回分为一级召回（药品召回分为一级召回（24小时小时）、二级）、二级召回（召回（48小时小时）、三级召回（）、三级召回（72小时小时） 提高了药品使用的安全系数提高了药

48、品使用的安全系数 企业召回有困难企业召回有困难 当前药品市场竞争非常激烈，低水平重复当前药品市场竞争非常激烈，低水平重复建设现象仍然很严重，企业诚信意识和社建设现象仍然很严重，企业诚信意识和社会责任意识普遍不高会责任意识普遍不高 缺陷药品所造成的危害价值要远大于其本缺陷药品所造成的危害价值要远大于其本身的价值，企业即使能够承受召回药品的身的价值，企业即使能够承受召回药品的损失，也无法承受其造成的危害价值损失，也无法承受其造成的危害价值 药品生产企业是药品生产企业是ADR监测实施的主体监测实施的主体药品生产企业应该是药品不良反应报告的主要来源药品生产企业应该是药品不良反应报告的主要来源药品不良反

49、应监测为新药开发提供新思路药品不良反应监测为新药开发提供新思路有利于提高产品质量有利于提高产品质量开展开展ADR监测工作是社会公益事业监测工作是社会公益事业专业培训是开展工作的基础专业培训是开展工作的基础1 1、对专业人员的培训、对专业人员的培训2、对销售人员的培训、对销售人员的培训3、ADR责任人的培训责任人的培训培训内容培训内容 有关药品不良反应的一些基本概念有关药品不良反应的一些基本概念 设立药品不良反应监测的历史背景设立药品不良反应监测的历史背景 药品不良反应监测的法律依据药品不良反应监测的法律依据 我国药品不良反应情况及报告情况我国药品不良反应情况及报告情况 我国药品不良反应的报告程

50、序我国药品不良反应的报告程序建立本企业建立本企业ADR监测体系监测体系 建立相应的组织机构，指定专（兼）职人员负责本企业药品建立相应的组织机构，指定专（兼）职人员负责本企业药品不良反应报告和监测工作。不良反应报告和监测工作。 建立健全建立健全药品不良反应标准管理程序药品不良反应标准管理程序，并认真贯彻落实。，并认真贯彻落实。举例举例：哈药集团制药六厂药品不良反应处理流程如下哈药集团制药六厂药品不良反应处理流程如下：药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表的填报的填报方法方法 报表填写内容及填写方法报表填写内容及填写方法 ADRADR过程记录不合格典型病例过程记录不合格典型病例 药品不良反

51、应报告的评价方法与步骤药品不良反应报告的评价方法与步骤 ADR/ADEADR/ADE个例报表关联度分析评价程序个例报表关联度分析评价程序 分类：新的分类：新的 严重的严重的 一般的一般的 新的新的 指药品说明书未载明的指药品说明书未载明的ADR 严重的严重的 是指因服用药品引起以下损害情是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：形之一的反应： 1引起死亡；引起死亡； 2致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷； 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤伤残；残； 4对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤 5导致住院或住院时间延长。导致住

52、院或住院时间延长。 一般的一般的报表的上报类型报表的上报类型 报表内容及填写要求报表内容及填写要求患者的基本情况患者的基本情况：病人基本情况各项要逐一填写，包括患者姓名病人基本情况各项要逐一填写，包括患者姓名、性别、年龄、出生日期、民族、体重、职业、性别、年龄、出生日期、民族、体重、职业、原患疾病、既往药物不良反应史、家族药物、原患疾病、既往药物不良反应史、家族药物过敏史、以及通讯联系的记录等。过敏史、以及通讯联系的记录等。 患者姓名应患者姓名应填写患者真实全名填写患者真实全名 不良反应发生时间不良反应发生时间 不良反应的表现，要求摘要描述，与可疑不良反应不良反应的表现，要求摘要描述，与可疑不

53、良反应有关的临床检查结果要尽可能明确填写有关的临床检查结果要尽可能明确填写 全面了解患者的既往病史全面了解患者的既往病史 报表内容及填写要求报表内容及填写要求报表内容及填写要求报表内容及填写要求 用药起止时间用药起止时间 用药原因用药原因 并用药品并用药品 不良反应结果不良反应结果 注意注意: :不应将恢复期或恢复阶段的某些症状视为后遗症。患不应将恢复期或恢复阶段的某些症状视为后遗症。患者出现死亡结局时，应注明死亡时间并进行死因分析，者出现死亡结局时，应注明死亡时间并进行死因分析，是原患疾病导致死亡，还是是原患疾病导致死亡，还是ADRADR导致，在分析基础上作出导致，在分析基础上作出选择。选择

54、。报告质量存在的问题报告质量存在的问题 患者基本情况患者基本情况 不良反应名称不良反应名称 不良反应过程描述不良反应过程描述 怀疑药品信息怀疑药品信息 ADRADR结果选择结果选择 关联性评价意见关联性评价意见 报表总体情况报表总体情况 原患疾病原患疾病即病历中的疾病诊断，疾病诊断即病历中的疾病诊断，疾病诊断应填应填 写标准全称。如急性淋巴细胞白血病，写标准全称。如急性淋巴细胞白血病，不能填简称或缩写不能填简称或缩写ALLALL。u填表人工作疏忽，未及时记录有关；填表人工作疏忽，未及时记录有关；u有些是因患者病情危重，迅速转院或短时死亡无有些是因患者病情危重，迅速转院或短时死亡无法补充；法补充

55、；1.患者基本情况患者基本情况原患疾病或不良反应名称原患疾病或不良反应名称填写不妥或不正确举列填写不妥或不正确举列 急非淋急非淋 分娩胎盘剥去后分娩胎盘剥去后 耳鸣耳鸣 尿灼热尿灼热 绝经前期绝经前期 潮红潮红 血管异常血管异常 刺激血管刺激血管 双黄连双黄连过敏反应过敏反应 低血压，呼吸困难低血压，呼吸困难 胆囊病胆囊病急性淋巴性白血病急性淋巴性白血病产后宫缩无力产后宫缩无力肾盂肾炎肾盂肾炎更年期更年期静脉炎静脉炎全身过敏反应全身过敏反应过敏性休克过敏性休克胆囊结石胆囊结石非医学用语原患疾病或不良反应名称原患疾病或不良反应名称填写不妥或不正确举列填写不妥或不正确举列 皮肤反应皮肤反应 死亡死

56、亡 胸闷胸闷 咯血咯血 泡沫样痰泡沫样痰 药疹药疹 血管毒性血管毒性 青霉素青霉素I型变态反应型变态反应 胃肠道反应胃肠道反应 肌肉紧张肌肉紧张 致畸致畸 妇科炎症妇科炎症 死胎死胎 分裂症分裂症 精神病精神病 细菌感染细菌感染皮疹皮疹猝死猝死 急性血管内溶血急性血管内溶血急性左心衰竭急性左心衰竭剥脱性皮炎剥脱性皮炎静脉炎静脉炎喉头水肿喉头水肿 皮疹皮疹腹痛腹痛 腹泻腹泻咬颌关节失调咬颌关节失调新生儿尿道下裂新生儿尿道下裂 胎死宫内胎死宫内精神分裂症精神分裂症？名称不准确或笼 统 原患疾病或不良反应名称原患疾病或不良反应名称填写不妥或不正确举列填写不妥或不正确举列 术后预防感染术后预防感染 终

57、止妊娠终止妊娠 药物流产药物流产 外感外感 颈椎病术后颈椎病术后 副作用副作用 血色素沉淀血色素沉淀 化脓性扁桃体炎化脓性扁桃体炎 无力无力 其它不明情况其它不明情况 其它抗原虫药其它抗原虫药 一般骨科一般骨科 阑尾炎术后阑尾炎术后早孕早孕外伤感染外伤感染胰腺炎胰腺炎便秘便秘慢性砷中毒慢性砷中毒眼睑肿痛眼睑肿痛药物性黄疸药物性黄疸 选择应明确器官选择应明确器官或解剖部位或解剖部位填写错误 ADRADR过程记录不合格典型病例过程记录不合格典型病例 胃肠胃肠炎炎甲氰咪甲氰咪呱注射呱注射液液死死亡亡休克休克死亡死亡处理：处理：无无 直接死因直接死因：不详：不详仅告知诊断，仅告知诊断， ADR名称不正

58、确；名称不正确；无任何诊断依据无任何诊断依据资料资料胆囊胆囊结石结石伴急伴急性胆性胆囊炎囊炎头孢头孢哌酮哌酮钠粉钠粉针针剂剂过过敏敏性性休休克克用药后手用药后手足麻木，足麻木，出冷汗，出冷汗，既而意识既而意识模糊，血模糊，血压下降。压下降。 处理：处理：无无 停药停药 紧紧急抢救。急抢救。ADR结果结果 治愈治愈无诊断依据，无无诊断依据，无抢救记录，抢救记录，ADR诊断可疑，诊断可疑，原患疾病进展也原患疾病进展也可导致感染性休可导致感染性休克克ADRADR过程描述不合格典型举例过程描述不合格典型举例 重症重症多形性红斑多形性红斑 患者因咽部不适而来我院门诊（患者因咽部不适而来我院门诊（2004

59、.8.22004.8.2）诊断为急性咽峡炎，给予尼莫）诊断为急性咽峡炎，给予尼莫地平片一次地平片一次30mg30mg，一日，一日3 3次；次；VitB6VitB6片片 20mg 20mg ，一日，一日3 3次；比奇尔片一次次；比奇尔片一次2 2片，片，一日一日3 3次治疗。患者症状未明显改善，于次治疗。患者症状未明显改善，于8 8月月1111日再次来我科门诊，给予穿日再次来我科门诊，给予穿王消炎片，谷维素，卡马西平，氨溴索口服液治疗。患者服药数日后，因王消炎片，谷维素，卡马西平，氨溴索口服液治疗。患者服药数日后，因“咽痛咽痛1010天，全身红斑天，全身红斑3 3天，加剧伴发热天，加剧伴发热2

60、2小时，于小时，于8 8月月2222日入我院内科治日入我院内科治疗，诊为重型多型红斑形药疹、咽炎；并于疗，诊为重型多型红斑形药疹、咽炎；并于8 8月月2424日转入南京军区福州总日转入南京军区福州总医院治疗，诊断为医院治疗，诊断为“重症药疹重症药疹( (卡马西平卡马西平)”)”好转好转 仅叙述了就诊过程和用药情况仅叙述了就诊过程和用药情况 没有皮疹形态描述和动态变化缺乏客观诊没有皮疹形态描述和动态变化缺乏客观诊断依据断依据 ADRADR过程描述不合格典型举例过程描述不合格典型举例 肝炎肝炎 患者自购患者自购“银消清银消清”服用三个月后出现尿黄症服用三个月后出现尿黄症状并且进行性加重。随即就诊于