栓剂车间清洁验证风险评估报告

1、 栓剂车间清洁验证范围和程度风险评估 KP-TS-0502800 栓剂车间清洁验证范围和程度风险评估报告 xxxxx有限公司2015年目 录1.概述2.风险管理的目的3.风险管理的范围4.风险评估小组人员及职责5. 质量风险管理模式图6、栓剂车间清洁验证风险的识别7、风险分析方法8、参考文献9. 风险分析10、风险评价11、风险控制12、风险评估13、风险沟通14、评估结论1.概述公司栓剂车间主要用于公司产品盐酸曲马多栓的生产。2.风险管理的目的：根据验证管理规程，利用风险管理方法和工具，对影响栓剂车间的各要素，进行分析、评估，以确定确认范围及程度，并在验证过程中，对该要素进行监控和验证，以确

2、保该要素能够得到有效控制，能够降低可能造成的产品质量风险。3.风险管理的范围：栓剂车间清洁验证。4.风险评估小组人员及职责 成 员 姓 名 责 任 组 长 确定风险评估的问题/或风险提问，包括风险潜在性的有关假设。负责本组织内各部门间的质量风险管理协调,确保质量风险管理机制已建立，确保相应的资源保障。制定风险管理进程的日程和预期结果。确定可接受的风险水平。确定风险控制应采取的行动。 组 员收集和组织信息, 评估相关的潜在危害源，或对人类健康影响的背景资料与信息。参与风险识别、风险分析。将已识别和分析的风险与预先确定的可接受标准比较。设计理想的降低风险的策略。避免风险或降低风险至可接受的水平。

3、组 员 组 员 组 员 组 员 组 员 组 员5. 质量风险管理模式图风 险 管 理 工 具启动质量风险管理程序风险识别风险分析风险评估风险评估风险降低风险接受风险控制质量风险过程结果/输出程序风险回顾审核事件不 接 受风 险 沟 通6、栓剂车间清洁验证风险的识别（鱼骨图）设备因素原辅料因素人为因素 活性成分残留 清洁方法 系统性能 清洁操作技能 清洁效果 取样错误 清洁剂残留 难清洁的辅料 清洁剂设计 培训、考核 （如冲洗水） 清洁验证 效果 环境洁净度 人员取样标 取样点确定准未统一 微生物污染 残留量标准错误 清洁规程制定不合理标准因素 环境因素 7.风险分析方法根据栓剂车间清洁验证风险

4、的特点和风险评估的目的，我们通过鱼刺图分析识别栓剂车间清洁验证风险，并对该风险产生和发生后可能对产品质量的影响程度利用过失树分析确定可能的事件，最后利用失败模式分析确定风险点。 过失树分析图因素D因素E因素B因素C可能事件A生产流程失败模式影响分析图严重性 S可能性 O可检测 D风险优先级 RPN = S x O x D1低1低1措施充分1-4低可以接受，无需采取措施2中2中2措施不足6-9中一定程度上接受，但应按风险优先级采取措施尽可能降低3高3高3无措施12-27高不能接受，尽快采取措施降低工序危害S可能原因O现行控制DRPN需采取措施SODRPN8.参考文献8.1 GB50187d3工业

5、企业总平面设计规范；洁净室施工及验收规范GB50591-20108.2中国药典2015版8.3（2010年修订）新版GMP认证指南8.4公司文件：质量风险管理规程及生产设备SOP9.风险分析9.1 参加风险分析的部门包括质量部、设备部、生产部等，质量部主要分析设计阶段已知和可预见的危害事件序列，生产部、设备部主要分析试运行验证阶段的已知和可预见的危害事件序列，生产部负责收集各部门分析的结果并对所有已知和可预见的危害事件序列进行分类，组织各部门进行风险评价和风险控制措施的分析与实施并编制成相应的表格。9.2 风险分析内容包括：可能的危害及危害事件序列；危害发生及其引起损害的概率；损害的严重度。9

6、.3 采用失效模式和效应分析（FMEA）对栓剂车间清洁验证控制过程进行危害、危害处境及可能导致的损害进行分析。9.5 在验证阶段采用危害分析和关键控制点（HACCP）进行风险管理的优化。9.6 质量部、生产部共同对栓剂车间清洁验证控制过程所有已知和可预见的危害进行分析。10、风险评价10.1 生产部、质量部共同对经风险分析判断出的危害进行发生概率与损害严重度进行评价，最后根据本计划确定的风险可接受准则判断风险的可接受性。10.2 以下是为本次风险管理确定的风险可接受准则，其中损害的严重程度、可能性程度、可检测性采用定量分析，风险可接受性准则以矩阵图表示。10.2.1严重程度(S)：主要针对可能

7、危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为四个等级：严重程度(S)描 述1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。2尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生一定影响。3尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费。4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能影响产品质量。 未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。5（关键）直接影

8、响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。 直接影响GMP原则，危害生产厂区活动。10.2.2 可能性程度(P)：测定风险产生的可能性。工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性(P)描述1发生可能性极低2很少发生3偶尔发生4极易发生5肯定会发生10.2.3 可检测性(D)：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：等级发生的可能性1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止，无需任何检测仪器检测2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止，需简单检测仪器检测（直接或间

9、接、经验可以判断）3潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止，需专业检测仪器检测（有一定的方法可以判断）4潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小，需专业精密检测仪器检测（较难判断）5目前的控制方法无法检测出潜在的缺陷，很难进行检测（没有办法判断）10.2.4风险评价准则10.2.4.1风险优先系数（RPN）定义：RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的缺陷，以便采取可能的预防措施。计算方法：RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)。10.2.4.2风险优

10、先数量等级判定测量范围1-125RPN:风险优先数量等级判定 严重性×发生的可能性×可探测性RPN8低9RPN27中28RPN125高高风险水平：28RPN125或严重程度=5，此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。严重程度分值为5导致的高风险水平，必须将其降低至RPN8。中等风险水平：9RPN27，此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。低风险水平：RPN 8此风险水平为可

11、接受，无需采用额外的控制措施。10.2.4.2风险等级矩阵图中低低 低高中低 中高高中 高 风险等级 严重性可能性高低中 1风险等级一 2 风险等级二 3风险等级三说明： 低：可接受的风险,风险等级为三级； 中：经过相关措施合理可行降低(ALARP)的风险，风险等级为二级； 高：不经过风险 收益分析即判定为不可接受的风险风险等级为一级。 10.2.4.3风险优先等级矩阵图3三级2二级1一级 风险优先权检测性 风险等级高低中 高优先权 中优先权 低优先权说明：低优先权：可接受的风险,风险等级为三级，具有明确的检测办法或控制方法保障，因此风险处理低优先，应注意过程检查。中优先权：经过相关措施合理可

12、行降低(ALARP)的风险，风险等级为二级，有一定的检测方法，通过检测基本可以判断，因此风险处理或控制为中优先，应注重过程监督，检测。高优先权：不经过风险 收益分析即判定为不可接受的风险，风险等级为一级，并且较难检测，因此风险处理或控制为高优先，为重点监控管理。10.3 在经过风险分析和风险评价过程判断出的产品所有的风险均应采取合理可行的措施降至可接受区，当风险被判断为不可接受时，应应收集相关资料和文献对风险进行风险/受益分析，如果受益大于风险，则该风险还是可接受的，如果风险大于受益则设计应放弃。10.4 对损害概率不能加以估计的危害处境，应编写一个危害的可能后果清单以用于风险评价和风险控制，

13、各部门应配合生产部采取合理可行降低法将风险降低到合理可行的最低水平，对于无法降低的风险进行风险/受益分析，如果受益大于风险，则该危害可接受，如果风险大于受益，则风险不可接受。10.5 受益必须大于风险才能判断为可接受。11、风险控制11.1对于经判断为可接受的风险还应当主动采取可行的措施将风险降到最低。11.2对于经判断为不可接受的风险，各部门应配合生产部识别一个或多个风险控制措施，以把风险降低到可接受水平。11.3在栓剂车间清洁验证控制设施设计阶段，充分考虑危害分析和关键控制点。11.4如果经方案分析确定所需的风险降低是不可行的，则各部门应收集相关资料对剩余风险进行风险/受益分析，若经评审所

14、收集的资料和文献不支持受益大于风险，则设计应放弃。11.5各部门应确保经判定的危害处境产生的一个或多个风险得到了考虑，保证风险控制的完整性。11.6在风险控制方案实施中或实施后，应对实施效果进行验证，以确定控制措施的适应性和有效性，对任何剩余风险都应采取本计划中第10条的风险可接受准则进行评价，对判断为不可接受的应采取进一步的风险控制措施，如果控制措施不可行，则应收集和评审相关的资料和文献对剩余风险进行风险/受益分析，若受益大于风险，则剩余风险依然是可接收到，如果风险大于受益，则为不可接受。11.7对控制措施的实施是否会引起的一个或多个新的风险或对采取措施之前评价的风险是否有影响进行分析，必要

15、时进行再次风险分析、风险评价和风险控制，所采取活动的结果应进行记录。风险评估和风险接受12.1根据本厂人员素质和企业管理水平，对其低、中风险，通过现场确认、对资料进行核对、检查等措施，确定有采用降低风险的措施，并可达到可接受水平；对于高度风险，需通过降低风险的措施，使风险降低至可接受水平。对所采用的相应的降低风险的措施，应通过相应的确认/验证来证明该风险已达到可接受水平。各关键要素的风险分析、评估结果、控制措施见（附件1） 序号风险项目可能的失败模式可能的失败影响可导致失败的可能的原因严重程度评分S发现的可能性评分P发生可检测评分DRPN风险级别采取的控制手段1生产环境环境洁净度超标清洁验证可

16、能失败HVAC、或水失效导致清洁验证失效。44464高加强HVAC或水系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证顺利进行。菌超标微生物污染导致清洁验证可能失败44348高设备在最后一次使用、清洁前污染特别严重。设备难于清洁或无法清洁。在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（清洁后放置时间）太长，被再次污染。44348高通过清洁验证确认待清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。在清洁后放置时间太长设备被污染连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，被再次污染。43336高通过清洁验证确认待清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。2人员操作人员操作错误清

17、洁工作失败未按SOP操作42324中加强员工培训，车间QA实行随时严控，实施抽检。人员取样是否正确取样失败未在最难清洁部位取样43224中加强员工培训，在文件及规程中明确在最难清洁部位取样。人员的健康、卫生操作技能等对产品造成的风险对产品质量造成影响未参加健康体检，不注意个人卫生43224中1.每年全员进行一次体检；2.身体不适实行请假报告制度。3、每年进行不少于两次的卫生、微生物知识培训；4、称量、复核，两人各自独立进行以实现对称量的有效复核；5、实行培训考核合格后上岗；6、 QA生产现场监督3原辅料产品活性成分残留是否超标残留超标清洁失败（1）清洁剂选择不合理；（2）操作人员操作失败.44

18、348高（1） 事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂。（2） 加强员工培训，规范SOP操作。（3） 设备清洁验证难于清洁的辅料残留是否超标残留超标清洁失败43224中清洁剂残留量是否超标残留超标清洁失败清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。43224中合理选择专属性强、低残留的清洁剂。4生产设备及操作间系统是否正常运行系统失效造成性能达不到要求系统故障或系统设计缺陷导致死角较多43224中设备采购时，设备部会同生产部，根据生产需要，设备部在前期介入设备设计工作，并做好设备确认。做好安装确认、运行确认、性能确认，加强设备维护保养单体设备能否自身清洁单体设

19、备无自身清洁或自身清洁功能故障、失效单体设备设计缺陷、材质未达到要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求42324中清洁剂选择是否合适清洁剂清洁效果未达到设计要求清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底42324中设备及相应操作间清场不彻底对产品质量产生影响原辅料粉碎间污染44236高1严格按照操作规程先进行操作，清洁后取样对比确认，残留计算，达到可接受标准。2、严格按照设备清洁操作规程清洁，使用前检查，必须保证在效期内使用，如超效期应重新清洁。3、定期对设备的清洗效果进行再验证。防止污染与交叉污染措施：1.采用阶段性生产方式22. 在对应的功能间进行生产。3. 设置人、物

20、流气锁间.4空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制，压差应不低于10帕，必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间应当保持适当的压差梯度（不小于5帕）。5.应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险6.采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁：必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。7.应当设置专用的废弃物通道，以避免对物料的污染和交叉污染。8产尘操作间（取样、称量、粉碎等）应当保持相对负压或采取专门措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。9.制剂原辅料的称量应在专门设计的称量间内进行。10.生产车间洁净区内表面（墙壁、地面、天棚）

21、应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、避免积尘，便于清洁，必要时应当进行消毒称量间污染43224中配制间污染43224中栓剂灌装间污染43224中外包装间污染42216中5标准取样标准是否符合规定。标准不具有代表性取样标准不统一43224中取样标准按无菌药品指南制定，加强员工培训。残留量检验标准选择是否合适。残留量标准制定错误（1）残留量标准指定不合理。（2）残留量标准检验方法错误。42324中（1）残留量标准按无菌药品指南制定；（2）QC需采用经验证过的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。 采取控制措施后效果评估表序号风险项目可能的失败模式可能的失败影响可导致失败的可能的原

22、因严重程度评分S发现的可能性评分P发生可检测评分DRPN风险级别采取控制措施后风险等级评估风险级别是否引入新的风险严重程度S发生概率P可预知性DRPN值1生产环境环境洁净度超标清洁验证可能失败HVAC或水系统失效导致清洁验证失效。44464高2228低否菌超标微生物污染导致清洁验证可能失败44348高2228低否设备在最后一次使用、清洁前污染特别严重。设备难于与清洁或无法清洁。在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（清洁后放置时间）太长，被再次污染。44348高2228低否在清洁后放置时间太长设备被污染连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，被再次污染。

23、43336高2228低否2人员操作人员操作错误清洁工作失败未按SOP操作42324中2214低否人员取样是否正确取样失败未在最难清洁部位取样43224中2214低否人员的健康、卫生操作技能等对产品造成的风险对产品质量造成影响未参加健康体检，不注意个人卫生43224中2214低否3原辅料产品活性成分残留是否超标残留超标清洁失败（1）清洁剂选择不合理；（2）操作人员操作失败.44348高2214低否难于清洁的辅料残留是否超标残留超标清洁失败43224中2214低否清洁剂残留量是否超标残留超标清洁失败清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。43224中2228低否4生产设备及操作间系统是否正常运行

24、系统失效造成性能达不到要求系统故障或系统设计缺陷导致死角较多43224中2124低否单体设备能否自身清洁单体设备无自身清洁或自身清洁功能故障、失效单体设备设计缺陷、材质未达到要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求42324中2124低否清洁剂选择是否合适清洁剂清洁效果未达到设计要求清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底42324中2124低否设备清洁不彻底及相应操作间清场不彻底对产品质量产生影响原辅料粉碎间污染44236高2214低否称量间污染43224中2214低否配制间污染43224中2214低否栓剂灌装间污染43224中2214低否外包装间污染42216中2228

25、低否5标准取样标准是否符合规定。标准不具有代表性取样标准不统一43224中2228低否检验标准选择是否合适。标准制定错误（1）标准制定不合理。（2）标准检验方法错误。42324中2214低否评估小组成员：审核人: 日期：批准人： 日期：13、风险沟通评估小组组长与小组或其他人员间，可以在风险管理过程中的任何阶段进行交流交换或分享风险及其管理信息，不拘形式。所含交流信息可涉及到质量风险是否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其他。这种交流不需在每个风险认可中进行，对于企业或药品监督管理局间就质量风险管理决定进行通报时，可利用现有法规与已有途径。风险管理小组针对实施风险控制前后每个风险点危害的严重程度、可能性程度、可检测性，进行对比评估分析，并对相应的风险进行控制，通过对采取措施后的风险进行再评估，所有风险均降低至可接受水平，并在实施过程中，未引入新的风险，风险管理予以关闭。14、评估结论：经对栓剂车间清洁效果各关键要素的风险评估，确定需要对生产设备清洁确认及验证的范围或程度见下表：关键要素项目目的范围程 度确认与验证的方法及可接受标准主要生产设备清洁效果确认工器具、设备清洁效果确认按照盐酸曲马多拴生产工艺规程连续生产三批盐酸曲马多拴