药物制剂稳定性药剂学PPT课件

1、内 容 提 要 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。 本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础

2、。 药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教材。学教材。 第1页/共62页第一节第一节 概概 述述 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。系指药物在体外的稳定性。 产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。 抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。体制剂的稳定性问题甚为突出。 我国已经

3、规定，新药申请必须呈报有关稳定性资我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。药物制剂稳定性的研究。第2页/共62页二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量使药物含量( (或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂主要指制

4、剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。第3页/共62页 生物学稳定性生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务: :是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验

5、方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第4页/共62页第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 nkCdtdC药物的降解速度与浓度的关系：药物的降解速度与浓度的关系：零级反应：零级反应：一级反应：一级反应：半衰期（半衰期（t1/2）：）：0kdtdCC=C0-k0tkCdtdClgC= kt/2.303+ lgCo或或C=Coe-ktk.t693021k.t.1054090十分之一衰期即有效期（十分之一衰期即有效期（t0.9）：）：第5页/共62页 反应级数反应级数 反应级数反应级数

6、是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应, ,称为称为二二级反应级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此

7、反应表现出一级反应的特征，故称为反应的特征，故称为伪一级反应伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。的催化下，可用伪一级反应处理。 第6页/共62页一、水解一、水解（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在含有酯键药物的水溶液，在H H+ +或或OHOH- -或广义酸碱的催或广义酸碱的催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用作用。第三节第三节 制剂中药物化学降解途径制剂中药物

8、化学降解途径第7页/共62页（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解。解。第8页/共62页（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解 如阿糖胞苷、维生素如阿糖胞苷、维生素B B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用水解作用第9页/共62页二、氧化二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧氧化也

9、是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。下进行缓慢的氧化过程。第10页/共62页氧化第11页/共62页氧化第12页/共62页三、其它反应三、其它反应（一）异构化（一）异构化 光学异构化光学异构化( (optical isomerization)optical isomerization)：外消旋化作用：外消旋化作用( (racemization)racemization)和差向异构和差向异构( (epimerization)epimerization)。 几何异构几何异构( (geometric isome

10、rization)geometric isomerization)：顺式与反式异构：顺式与反式异构体。体。（二）聚合（二）聚合 聚合聚合( (polymerization)polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。的复杂分子。（三）脱羧（三）脱羧第13页/共62页第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素： 一）pH值的影响 二）广义酸碱催化的影响 三）溶剂的影响 四）离子强度的影响 五）表面活性剂的影响 六）处方中基质或赋形剂的影响第14页/共62页（一）一）pHpH的影响的影响

11、 许多酯类、酰胺类药物受许多酯类、酰胺类药物受H H+ +或或OHOH- -催化水解、催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化这种催化作用也叫专属酸碱催化( (specific specific acid-base catalysis)acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由此类药物的水解速度，主要由pHpH决定。决定。pHpH对速度常数对速度常数K K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示： k = kk = k0 0 + k + kH H+ + H H+ + + k + kOHOH- - OH OH- - pHpH很低时，主要是酸催化

12、：很低时，主要是酸催化：lgk = lgklgk = lgkH H+ + pH pH主要是碱催化：主要是碱催化：第15页/共62页lgkV V型型 pH-pH-速度图速度图lgkS S型型 pH-pH-速度图速度图l根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pHpH关系的图形，称关系的图形，称pH-pH-速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定速度图。在此图上最低点所对应的横座标，即为最稳定pHpH，以以pHpHm m表示。表示。第16页/共62页 确定最稳定的确定最稳定的pHpH是溶液型制剂处方研究首先要解决的是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题

13、。问题。pHpHm m可以通过下式计算可以通过下式计算： pHpHm m = pK = pKw w lglg 1212+-HOHkk 一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同分不变，配制一系列不同pHpH的溶液，在较高温度（恒温，的溶液，在较高温度（恒温，例如例如6060 C C）下进行加速实验。求出各种下进行加速实验。求出各种pHpH溶液的速度常数溶液的速度常数( (k)k)，然后以然后以lgklgk对对pHpH作图，就可求出最稳定的作图，就可求出最稳定的pHpH。在较高在较高恒温下所得到的恒温下所得到的pHpHm m

14、一般可适用于室温，不致产生很大误一般可适用于室温，不致产生很大误差。差。第17页/共62页 一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H H+ +或或OHOH- -的催化，因为一些的催化，因为一些反应的氧化反应的氧化- -还原电位依赖于还原电位依赖于pHpH值。如值。如吗啡（吗啡（醌与氢醌与氢醌）醌）在在pH4pH4以下较为稳定，在以下较为稳定，在pH5.5-7.0pH5.5-7.0之间反应速度之间反应速度迅速增加。迅速增加。 为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最稳定的最稳定的pHpH范围，并调节范围，并调节pHpH。第18页/共

15、62页 pHpH调节剂调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节节pHpH值。值。 为了保持药液的为了保持药液的pHpH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响

16、。 pHpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。第19页/共62页（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响 根据根据Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化碱催化水解称广义的酸碱催化( (General acid-base General acid-base catalysis)catalysis)或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如

17、醋酸盐、磷或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。催化的缓冲系统。第20页/共62页（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响 非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：非水溶剂介电常数的对易水解药物的

18、稳定性影响： lgk = lgklgk = lgk BAZKZl以以lgklgk对对1/1/ 作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。常数低的溶剂将降低药物分解的速度。l相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。定药物

19、制剂的目的。l溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。第21页/共62页（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pHpH。因而存在离子强因而存在离子强度对降解速度的影响：度对降解速度的影响： lgk = lgko + 1.02ZAZB lgk-lgklgk-lgk0 0线：线：相同电荷离子之间的反应，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受如药物离子带负电，并受OHOH- -催

20、化，催化，加入盐使溶液离子强度增加，则加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；分解反应速度增加； 第22页/共62页（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响 一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓所谓“屏障屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用表面

21、活性剂。过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期基质有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅仅6 6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。水杨酸和乙酰聚乙二醇。 维生素维生素U U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品

22、质量则有所提高。酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。 第23页/共62页 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而表。生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。 润滑剂润滑剂pHpH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mgmg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.622.712.713.753.754.144.140.1330.1330.1330.1330.9860.986

23、1.3141.314第24页/共62页（一）温度的影响（一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。一般来说，温度升高，反应速度加快。 根据根据VanVant Hofft Hoff规则，温度每升高规则，温度每升高1010 C C，反应速度约增加反应速度约增加2 2-4-4倍（仅为粗略的估计）。倍（仅为粗略的估计）。 ArrheniusArrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。是药物稳定性预测的主要理论依据。 药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，应考药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭

24、菌等操作，应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温设计合适的剂型，生产中采取特殊的工艺，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。贮存，以保证产品质量。二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法第25页/共62页（二）光线的影响（二）光线的影响 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的有些药物分子受辐射（光线）作用使分

25、子活化而产生分解的反应叫光化降解反应叫光化降解( (photodegradation)photodegradation)，其速度与系统的温其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素松、强的松、叶酸、维生素A A、B B、辅酶辅酶Q Q1010、硝苯啶等。硝苯啶等。 药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物。双键的药物。 一般对光敏感的药

26、物制剂，制备过程中要避光操作，选择包一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。衬垫黑纸，避光贮存。第26页/共62页（三）空气（氧）的影响（三）空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一的溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。定量的氧。 除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容除去氧气是防止氧化的根

27、本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如器空间通入惰性气体如COCO2 2或或N N2 2，置换其中的氧。，置换其中的氧。 添加抗氧剂添加抗氧剂( (antioxidants)antioxidants)，可分为水溶性抗氧剂与油溶，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。性抗氧剂两大类。 有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂( (synergists)synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药

28、液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。性药液。 使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。第27页/共62页（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。过程中使用的工具等。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。 要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或程中不要使用金属器具

29、，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为常用量为0.005%0.005%-0.05%-0.05%。第28页/共62页（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响 空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。别重要。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一

30、层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水成一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能加速不稳定药物的分解。均能加速不稳定药物的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。的大小。极易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在极易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%1%左右，左右，水分含量越高分解越快。水分含量越高分解越快。 研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同盐的饱和溶液的器皿（密闭）

31、中恒温一定时间，以获得不同的环境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水的环境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样品稳定性的影响。分对样品稳定性的影响。 第29页/共62页（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响 包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药包装设计主要排除热、光、水汽及空气（氧）因素对储藏药物制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用；物制剂的干扰，同时要考虑包装材料与药物制剂的相互作用； 包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。包装容器材料常使用玻璃、塑料、橡胶及一些金属。 玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为玻璃

32、理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶目前应用最多的一类容器。但玻璃释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻挡波长小于性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻挡波长小于470470nmnm的光线的光线透过，光敏感的药物可用棕色玻璃包装。透过，光敏感的药物可用棕色玻璃包装。 第30页/共62页 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品，但塑料容器存在透气性、透

33、湿性、吸着性问题。塑料制品，但塑料容器存在透气性、透湿性、吸着性问题。 包装材料的选择十分重要包装材料的选择十分重要, , 高密度聚乙烯高密度聚乙烯, , 常用于一般片剂常用于一般片剂, , 胶囊剂的包装；但装液体制剂要慎重。胶囊剂的包装；但装液体制剂要慎重。 橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。不能忽视。 鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此，在包装设计产

34、品试制过程中，要进行计产品试制过程中，要进行“装样试验装样试验”，对各种不同的包，对各种不同的包装材料进行认真的选择。装材料进行认真的选择。第31页/共62页材料材料平均平均密度密度水蒸气水蒸气穿透性穿透性气体穿透气体穿透性性( (O O2 2) )与产品潜在与产品潜在的反应性的反应性聚乙烯聚乙烯（低密度）（低密度）0.920.92高高低低低低聚乙烯聚乙烯（高密度）（高密度）0.960.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.900.90中等中等低低低低聚氯乙烯聚氯乙烯（软的）（软的）1.201.20高高低低中等中等聚氯乙烯聚氯乙烯（硬的）（硬的）1.401.40高高低低低低 聚碳酸酯聚碳酸酯1.21

35、.2高高低低低低聚酰胺聚酰胺（尼龙）（尼龙）1.11.1高高低低高高第32页/共62页聚苯乙烯聚苯乙烯1.051.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.252.25低低低低无无钠钙玻璃钠钙玻璃2.482.48不不不不高高硼硅酸盐玻璃硼硅酸盐玻璃2.232.23不不不不低低丁基橡胶丁基橡胶1.301.30低低中等中等中等中等天然橡胶天然橡胶1.501.50中等中等中等中等高高氯丁橡胶氯丁橡胶1.401.40中等中等中等中等高高聚异戊二烯橡胶聚异戊二烯橡胶1.301.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡胶硅酮橡胶1.401.40很高很高很高很高低低第33页/共62页（一）改进药物剂型或生产工艺

36、（一）改进药物剂型或生产工艺 1.1.制成固体剂型制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。一般可制成固体制剂。 2. 2. 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如维生素如维生素A A制成微囊稳定性有很大制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素提高。也有将维生素C C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。些药物可以用环糊精制成包合物。 3. 3. 采用直接压片或包衣工艺采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定

37、性的可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。常规方法之一。 三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的其它方法 第34页/共62页（二）制成难溶性盐（二）制成难溶性盐 一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青

38、霉素G G（水水中溶解度为中溶解度为1:2501:250），稳定性显着提高。青霉素还可与），稳定性显着提高。青霉素还可与N, N, N-N-双苄乙二胺生成青霉素双苄乙二胺生成青霉素G G（长效西林），其溶解度进一步长效西林），其溶解度进一步减小（减小（1:60001:6000），故稳定性更佳，可以口服。），故稳定性更佳，可以口服。 第35页/共62页第五节第五节 固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学及降解动力学 一、固体药物制剂稳定性的特点一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 1.1.固体药物的特点

39、固体药物的特点 固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法； 固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动； 一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。分子保护起来，以致表里变化不一。 第36页/共62页 2. 固体剂型的主要特点固体剂型的主要特点 系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现

40、；一定完全相同，因而分析结果难以重现； 这些剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液这些剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。态能够发生变化。 特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因为水分对特别是水分的存在，对实验造成很大的困难，因为水分对稳定性影响很大。稳定性影响很大。 由于这些特点，说明了研究固体药物剂型稳定性，是一件由于这些特点，说明了研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复杂的工作。十分复杂的工作。第37页/共62页（二）药物晶型与稳定性的关系（二）

41、药物晶型与稳定性的关系 不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、溶点、密度、蒸气压、光学和电学性质不同，稳定性出现差异。如吲哚美锌、利福平、光学和电学性质不同，稳定性出现差异。如吲哚美锌、利福平、氨苄青霉素钠、维生素氨苄青霉素钠、维生素B B1 1等。等。 结晶的外部形态称为晶态结晶的外部形态称为晶态( (crystal habit)crystal habit)或称晶癖和结晶习或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不同的类别称晶型性。结晶内部结构不同的类别称晶型( (crystal form)crystal form)。 一在制剂工艺中，如粉碎、加

42、热、冷却、湿法制粒都可能发生一在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。晶型的变化。 在设计制剂时，需进行晶型研究，包括药物晶型种类，稳定性在设计制剂时，需进行晶型研究，包括药物晶型种类，稳定性和有效性。和有效性。 研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X X线单晶结构线单晶结构分析、分析、X X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法出速度法等。等。 第38页/共62页（三）固体药物之间的相互作用（三）固体药物之间的相互作用 固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分

43、解。如复方乙酰固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解。如复方乙酰水杨酸片剂（水杨酸片剂（APCAPC）片剂在片剂在3737 C C的加速实验：的加速实验： . . 乙酰水杨酸乙酰水杨酸+ +非那西丁非那西丁+ +可可待因待因 . . 乙酰水杨酸乙酰水杨酸+ +对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚+ +可待因可待因+ +硬脂酸镁硬脂酸镁. .乙酰水杨酸乙酰水杨酸+ +对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚+ +可待因可待因; ; . . 乙酰水杨酸乙酰水杨酸+ +对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚+ +可待因可待因+ +滑石粉滑石粉l由图可知由图可知处方与处方与 处方处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同相比，前者使片剂游

44、离水杨酸明显增加，同时，时， 处方与处方与 处方处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。速，这些问题在生产中要充分注意。第39页/共62页（四）固体药物分解中的平衡现象（四）固体药物分解中的平衡现象 固体药物分解动力学中，温度对于反应速度的影响，一般仍固体药物分解动力学中，温度对于反应速度的影响，一般仍可用可用ArrheniusArrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用象，则不宜使用ArrheniusArrhenius公式，而要用公式，而要用VanVan

45、t Hofft Hoff方程来方程来处理。处理。 VanVant Hofft Hoff方程：方程： lnK = lnK = + a + a 采用不同温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平采用不同温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数衡浓度，然后求出平衡常数K K。 以平衡常数的对数对以平衡常数的对数对1/1/T T作图，得一直线。将直接外推到室温，作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。温时的分解限度。RTH第40页/共62页第六节第六节 药物稳

46、定性试验方法药物稳定性试验方法 本方法是根据中国药典本方法是根据中国药典20201010年版附录有关药年版附录有关药物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。物稳定性试验指导原则和有关文献制定的。 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验稳定性试验包括包括影响因素试验、加速试验与长影响因素试验、加速试验与长期试

47、验期试验。第41页/共62页一、影响因素试验（原料药）一、影响因素试验（原料药） 影响因素试验（强化试验影响因素试验（强化试验stress testingstress testing）在比加速试验在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。 目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。 供试品可以用

48、一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成中（如称量瓶或培养皿），摊成 5 5mmmm厚的薄层，疏松原料药厚的薄层，疏松原料药摊成摊成 1010mmmm厚薄层，进行以下实验。厚薄层，进行以下实验。第42页/共62页（一）高温试验（一）高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，6060 C C温度下放置温度下放置1010天，于第天，于第5 5、1010天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的

49、情况。量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。 若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%5%）则在）则在4040 C C条件下同法进条件下同法进行试验。若行试验。若6060 C C无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行4040 C C试验。试验。 第43页/共62页（二）高湿度试验（二）高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在供试品开口置恒湿密闭容器中，在2525 C C分别于相对湿度分别于相对湿度（9090 5 5）% %条件下放置条件下放置1010天，于第天，于第5 5、1010天取样，按稳定性重天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验

50、前后供试品的重量，点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。以考察供试品的吸湿潮解性能。 若吸湿增重若吸湿增重5%5%以上，则在相对湿度以上，则在相对湿度75%75% 5%5%条件下，同法进行条件下，同法进行试验；若吸湿增重试验；若吸湿增重5%5%以下且其他条件符合要求，则不再进行以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。此项试验。 恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择不同相对湿度的要求，可以选择NaClNaCl饱和溶液（相对湿度饱和溶液（相对湿度7575

51、1%1%，15.515.5-60-60 C C），），KNOKNO3 3饱和溶液（相对湿度饱和溶液（相对湿度92.5%, 92.5%, 2525 C C）。）。第44页/共62页（三）强光照射试验（三）强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为为45004500 500 Lx500 Lx的条件下放置的条件下放置1010天（总照度量为天（总照度量为120120万万LxLxh h），），于第于第5 5、1010天取样，按稳定性重点考察项目进行天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用检

52、测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（紫外光照射（200200whr/mwhr/m2 2）。）。 应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。进行必要的影响因素试验。 第45页/共62页二、加速试验二、加速试验( (原料药原料药+ +制剂制剂) ) 加速试验加速试验( (Accelerated t

53、esting)Accelerated testing)是在超常的条件下进行。目是在超常的条件下进行。目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按，供试品要求三批，按市售包装，在温度市售包装，在温度4040 2 2 C C，相对湿度相对湿度7575 5%5%的条件下放置六个月。的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度所用设备应能控制温度 2 2 C C，相对

54、湿度相对湿度 5%5%，并能对真实温度与，并能对真实温度与湿度进行监测。湿度进行监测。 在试验期间第在试验期间第1 1个月、第个月、第2 2个月、第个月、第3 3个月、第个月、第6 6个月取样一次，个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度3030 2 2 C C，相对湿度相对湿度6060 5%5%的情况下（可用的情况下（可用NaNONaNO2 2饱和溶液，饱和溶液，2525- -4040 C C相对湿度相对

55、湿度64%64%-61.5%-61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。）进行加速试验，时间仍为六个月。第46页/共62页 加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2020-60-60 C C），），箱箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制度可控制 1 1 C C，而且适合长期使用。而且适合长期使用。 对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4 4-8-8 C C）内保内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度存使用，此类药物制剂

56、的加速试验，可在温度2525 2 2 C C，相对湿相对湿度度6060 5%5%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。注射液可不要求相对湿度。 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度腾颗粒宜直接采用温度3030 2 2 C C、相对湿度相对湿度6060 5%5%的条件进行试的条件进行试验，其它要求与上述相同。验，其它要求与上述相同。 对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料

57、袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度2020 2%2%的条件（可用的条件（可用CHCH3 3COOK. 1.5HCOOK. 1.5H2 2O O饱和溶液，饱和溶液，2525 C C，相对湿度相对湿度22.5%22.5%）进行试）进行试验。验。 光加速实验：目的是为药物制剂包装储存条件提供依据。光加速实验：目的是为药物制剂包装储存条件提供依据。第47页/共62页三、长期试验三、长期试验 长期试验长期试验( (Long-term testing)Long-term testing)是在接近药品的实际贮是在接近药品的实际贮存条件存条件2525 22下进

58、行，其目的是为制订药物的有效期下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。提供依据。 原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度售包装，在温度2525 2 2 C C，相对湿度相对湿度6060 10%10%的条件下放置的条件下放置1212个月。每个月。每3 3个月取样一次，分别于个月取样一次，分别于0 0、3 3、6 6、9 9、1212个个月，按稳定性重点考察项目进行检测。月，按稳定性重点考察项目进行检测。 1212个月以后，仍需继续考察，分别于个月以后，仍需继续考察，分别于1818、2424、3636个月取个月取样进行检测

59、。将结果与样进行检测。将结果与0 0月比较以确定药品的有效期。月比较以确定药品的有效期。第48页/共62页 统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差别较小则取统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，如果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统果数据表明，测定结果变化很小，说明是很稳定的药品，不作统计分析。计分析。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6 6 2 2 C C的条件下放置的条件下放置1212个月，按

60、上述时间要求进行检测，个月，按上述时间要求进行检测，1212个月以后，仍需按规定个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即控制温度下保存，即15153030之间。有效期是药品在规定容器之间。有效期是药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品保持符或包装中，并在标签指定的条件下贮存在一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。合批准的质量标准，这段时间叫药品的有