药物合成反应 烃化反应PPT课件

1、第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis第1页/共69页Hydrocarbylation Reaction 定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（羟基、氨基、巯基）或碳架上氢原子均称为烃化反应。 烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香 C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) ) 变为伯、仲、叔胺 C-C C-C第2页/共69页SOOHOOHSOOROORSOOArORO概述（3 3）按反应物分类卤代烷 ： RX 最常用硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙

2、基化 CH2N2：很好的重氮化试剂 第3页/共69页C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第4页/共69页 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素第5页/共69页第6页/共69页ROH+B+R XR-O-R+HRORO结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚ROH+R XR-O-R+HXB第7页/共69页 反

3、应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程第8页/共69页反应机理：SN1OHOHOOMeOHOHPh3CCl/Et2O/DMAP/DMFr.t. 12hOHOHOOMeOHOCPh3例如糖化学中保护糖环-6位羟基的方法Clt-BuClSbF5/SO2ClF-70OtBuOH/iPr2NEt-80-0t-BuOBu-t100%第9页/共69页NNNNNN吡嗪pyrazine嘧啶pyrimidine哒嗪pyridazine第10页/共69页 反应机理：SN2ROCXRHHRO+R-CH2

4、-XRO-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻2第11页/共69页 影响因素 a RX的影响 RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）第12页/共69页 影响因素 a RX的影响 当 X相 同 时ii）卤 代 丙 烯 , 卤 苄 卤 代 烷 卤 芳 烃 ArXClNO2O EtNO2+EtOHNaOH非 那 西 丁 中 间 体当 卤 代 烃 为 叔 卤 代 烃 时 ， 不 能 在 强 碱 下 反 应 ，易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B第一节 氧原子上的烃化反应第1

5、3页/共69页 影响因素 b 醇的影响 CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯第一节 氧原子上的烃化反应第14页/共69页 影响因素 c 催化剂 d d 溶剂影响 催化剂:溶剂: 过量醇 （即是溶质又是溶剂） 醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ：

6、六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂第15页/共69页 副反应 a a 消除反应 CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制备：A: (CH3)3CX+C2H5OH第16页/共69页CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1产 物CH

7、PhPh+OHBXy1产 物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2第一节 氧原子上的烃化反应第17页/共69页 副反应 a a 消除反应 CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+ C2H5BrB:活性强第一节 氧原子上的烃化反应第18页/共69页(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 离 去 基 团SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制 备 方 法 :2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+,：O第一节 氧原子上的烃化反应第

8、19页/共69页注意事项： 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或碱会分解 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH+(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯防止水解例CH2OHCHOCH2OCH3CH3CH2OC18H27CHOCH2OCH3CH3甘油 +丙酮TsOC18H27/KOHTolEtOH/HClCH2OC18H27CHOHCH2OH第一节 氧原子上的烃化反应第20页/共69页CHHCRHORO

9、HROCH2CH2OH+ 反应机理：a 酸催化 R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH-CH2OH+第一节 氧原子上的烃化反应第21页/共69页 反应机理：b 碱催化 SN2 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上 R-CH-CH2OR-CH-CHORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ROROH第一节 氧原子上的烃化反应第22页/共69页 实例Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+

10、PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%第一节 氧原子上的烃化反应第23页/共69页 环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品H2CCH2OnSnCl4H2O少 量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHC

11、H2OCOC17H33OKOHH2O第一节 氧原子上的烃化反应第24页/共69页4 烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基：实例：R-OH + CH2=CH-R烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基CO-CN-COOR-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%CH3OCH2CH2CNOHHOCH2=CHCNZnCl2H+水 解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH环 合NaOCH390 1hCH3OH+CH2=CH

12、CN第25页/共69页5 5 醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用 来 烃 化 位 阻 醇ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯 回 流COHOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%ClCCC2H5OC4H9CN第26页/共69页二 酚的 O-烃化 1卤代烃、烯烃、硫酸酯 卤代烃OHCONH2EtBr/NaOHHOOH+CH2=CH-CN(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两个烃基只有一个烃基反应OHH3COCHOMe2SO4NaOHOEtCONH2HO

13、OCH2CH2CNH3COMeOCHO特点：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂第27页/共69页（1 1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N N2 2气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过 量 CH2N2 第28页/共69页（2 2）ROH /DCC ROH /DCC DCC DCC用于醇酚偶联, ,形成酚醚 N C NPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100 第29页/共69页OOHOHOOH

14、OOHOH3COOCH32CH2N2RTCOOMeOHOCH3OHCOOMeOHOHOHCH3ICOOMeOHOCH2PhOH氯苄保护羟基PhCH2Cl/K2CO3例 分 子 内 氢 键 在 较 温 和 条 件 下 不 易 被 破 坏三 多元酚的选择性烃化第30页/共69页第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的N-烃化 1、伯胺的制备 2、仲胺的制备 3、叔胺的制备 二、芳香胺基杂环胺的N-烃化 1、N-烷基及N,N-双烷基芳香胺的制备 2、芳香胺的制备 3、杂环胺的N-烃化 三、氨基的保护第31页/共69页一、氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理：RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2

15、+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NX第二节氮原子上的烃化反应第32页/共69页b) 溶剂水 醇 苯 甲 苯 环 己 烷 DMFNH4Cl NH4NO3 NH4AcR相 同 时 RIRBrRClRF一般RBr、 RCl加 入 RI发 生 分 子 的 卤 素 置 换c)RXCl+2NH3NH2NH4Cl+理论上 1:2 (实际1:56)a) 物料配比影响因素：第二节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化第33页/共69页Gabriel反应NH3(过量)+RXRNH2CCOHOHOOCCNHNHOON

16、H3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RNH2封 管 加 热NONHRNH第二节氮原子上的烃化反应第34页/共69页CCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHCl H2OH2NCH2CH2NH2第二节氮原子上的烃化反应第35页/共69页(CF3SO2)2O+PhCH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15PhCH2NSO2CF3C7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三 乙 胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3第二节氮原子上的烃化反应第3

17、6页/共69页NNNNNNNN+ RX环 六 亚 甲 基 四 胺 （ 乌 洛 托 品 ）RX氯 霉 素 中 间 体 的 合 成 书 上 72页第二节氮原子上的烃化反应第37页/共69页R-CH RONH3CONH3HRRCOHNH2HRRC=NHRHRR-CH-NH2HRHR-CH-NH2HRH2-H2O醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应 第二节氮原子上的烃化反应第38页/共69页RCH=NH+RCHNH2R-C-NHCH3RNH2(RCH3)2NH+NH2H2(RCH3)3N+NH3H2(RCH3)2NH+RCH=NH(RCH3)2NCH-RNH2 特 点（2

18、）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3）低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺，因为位阻的影响（4）反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻（1 1）催化剂Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl金 属 复 氢 化 合 物 LiAlH4 NaBH4HCOOH常 用H2/Ni一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第39页/共69页NH3+PhCHOH2/Raney NiPhCH2NH2+(PhCH2)2NHC2H5OHCOCH3+NH3HCOOHC-CH3NH2一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第40页/共69页2 2 仲

19、胺的制备仲卤代烃与NHNH3 3、伯胺反应得仲胺H3CH3CCHINH3+H3CH3CCH2NH2 2） 还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为2 2：1 1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺NH3+ 2CHOMeCH2CH2MeNH+CH2NH2MeH2/R NiMe85%4%一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第41页/共69页(n-Pr)2NH+H2C=CHCN(n-Pr)2NHCH2CH2CNNH2+n-BuBrLiN-Br-n2+LiBrNHCONH2HCHO/CH3OHNi/H2NCH3COH2N一、氨及脂肪胺的N-烃化第二节氮原子上的烃化反应第42页/共69页 R

20、X: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 芳环: : 苯环, ,芳杂环 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4RX+ArHAlCl3Ar-R 第三节 碳原子上的烃化反应第43页/共69页C+ C+ 离子对芳环的亲电进攻CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+ AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl3一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第44页/共69页 a 当R相同时: RFRClRBrRI 一般来说, 卤代芳烃不反应 b 当X相同时 RCH=C

21、H2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第45页/共69页 a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子 基后可发生F-C反应可被 烃 化OCH3NO2因为NH2+AlCl3NH2 AlCl3一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第46页/共69页a 活 性 顺 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3P

22、O4根 据 RX种 类 ,ArH结 构 ,选 择 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%b 最 常 用 , 但 并 不 是 万 能 的 , 不 能 用 于 P h - O H 烃 化A rO H + A lC l3+ H C lA rO A lC l2c 烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第47页/共69页a 当芳烃为 液体时,可过量作为 溶剂,如苯b 非极性 溶剂：CS2,CCl

23、4,四氯乙烷等c 中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第48页/共69页CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:34 4 副反应一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第49页/共69页H3CC H3C H3C H3C H3H3CC H3C l/A lC l30 C H3C l/A lC l31 0 0 重 排一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第50页/共69页CH3Cl/AlCl36O+CHCH

24、 COOHAlCl380 2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4CH2CH2OHCH=CH2KOH 140CHCH2COOHC-ClC-OH一、芳环上的烃化反应 (付-克反应第三节 碳原子上的烃化反应第51页/共69页H2CXYX, Y为 吸 电 子 基吸 电 子 能 力 ： -NO2 -CR RSO2- - CN -COOR PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+ BHR-X反应机理：1 活泼亚甲基化合物的C-烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第52页/共69页影响因素： （1 1）碱和溶剂的

25、选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化第53页/共69页RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1： 1：1 蒸出生成醇，再 加入二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化第54页/共69页HCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEt

26、OEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaX二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应1 活泼亚甲基化合物的C-烃化第55页/共69页2 2 醛酮以及羧酸衍生物-C-C烃化 (1)反应式 (2)机理 (3)影响因素 -COCHR-COCXY活性小于活泼亚甲基化合物-COCH-COC-COCRB：R-XB：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX碱 : 三 苯 甲 基 钠 (锂 )Ph3CNa, 丁 基 锂 NaH、 NaNH2二 异 丙 基 氨 基 锂 (i-Pr)2NLi环 己 基 异 丙 基 氨 基 锂NLi(i-Pr)2二、羰基化合物-位C烃

27、化第三节 碳原子上的烃化反应第56页/共69页a RXb 羰基化合物 i 醛的-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法 ii ii 酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii iii 不对称酮的-烃化二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第57页/共69页B B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H H速度，碱中H H位阻小 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A A为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换） 或酮过量或采用较弱的碱B BMichael Addition / Conjugate AdditionR2CHCCH2ROCHRR2CHCOCHRRB：RXOLiR2CH=CCH3ROR2-CCCH2ROR RXR2CHCABB：二、羰基化合物-位C烃化第三节 碳原子上的烃化反应第58页/共69页H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t. 0.5h或 1h+动 力 学 控 制 : 28% 72%热 力 学 控 制 (酮