讲题一直击ASCVD关注冠心病患者的肾脏安全性

1、会计学1讲题一直击讲题一直击ASCVD关注冠心病患者的肾关注冠心病患者的肾脏安全性脏安全性第1页/共44页在我国，ASCVD带来的疾病负担占全国慢病负担的50%以上1卒中卒中/TIA/TIA700700万万2 2心肌梗死急性冠脉综合征冠脉血运重建术冠脉血运重建术稳定/不稳定心绞痛冠心病冠心病20002000万万250250万万2 2糖尿病糖尿病1.141.14亿亿3 3血脂异常血脂异常2 2亿亿4 4ASCVDASCVDASCVD高危人群高危人群高血压高血压2.72.7亿亿2 21. 2011 World Bank Report: Towards a healthy and harmoniou

2、s life in China2. 中国心血管报告20133. Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-594. 中国心血管报告2011第2页/共44页1. Watabe H, et al. Int J Cardiol. 2014 Jun 1;174(1):57-632. Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1448-54 3. Kumai Y, et al. Neurology. 2012 Jun 12;78(24):1909-154. Zhou Y, et al. BMC

3、 Nephrol. 2013 Nov 16;14:2535. Yoshida T, et al. Hypertens Res. 2009 May;32(5):411-8.CKDCKD（chronic kidney disease, chronic kidney disease, 慢性肾病）定义为：肾小球滤过率（慢性肾病）定义为：肾小球滤过率（estimated estimated glomerular filtration rateglomerular filtration rate，eGFReGFR) )60mL/min/1.73m60mL/min/1.73m2 2和和/ /或蛋白尿或蛋白尿

4、34.7%34.9%32.2%30.9%急性冠脉综合征急性冠脉综合征1稳定性冠心病稳定性冠心病2缺血性卒中缺血性卒中3糖尿病糖尿病4合并合并CKD患者比例患者比例34.0%高血压高血压5ASCVD及高危患者：30%以上伴有慢性肾脏疾病(CKD)第3页/共44页平均每100个成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知晓，9人不知晓Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822第4页/共44页霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629肾功能不全（以MDRD方程估算GRF）肾功能正常62.637.4回顾性分析，入选3589名接受过介入治

5、疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）ACS患者应谨防使用对肾脏有损害的药物，否则会雪上加霜！第5页/共44页Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003 Jul 15;139(2):137-47肾脏功能ASCVD正常肾脏损害（蛋白尿/血尿）eGFR降低肾功能衰竭（ESRD)死亡合并症（卒中/心梗等）危险因素(高血压/糖尿病/吸烟）第6页/共44页 Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114;2850-2870组织损伤（MI、卒中、肾功能不全、外周动脉疾病）病理

6、性重构靶器官受损早期组织功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化/进行性心血管疾病终末器官衰竭（心衰、肾衰）危险因素死亡动脉粥样硬化是引发肾功异常的重要机制之一动脉粥样硬化是引发肾功异常的重要机制之一第7页/共44页Schaeffner ES, et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Aug;14(8):2084-91总胆固醇水平（mg/dl）00.511.522.5血清肌酐1.5 mg/dl 的风险90%第21页/共44页2014 NLA血脂管理建议：血脂管理建议：将将CKD(3/4期期)患者纳入患者纳入ASCVD高风险人群，高风险人群，推荐积极启动他汀治疗推荐积极启动他汀治

7、疗*慢性肾病3B期：GFR 30-44mL/min/1.73m2；慢性肾病4期：GFR 15-29mL/min/1.73m2)危险分层标准LDL-CLDL-C 参考值参考值高危3个主要ASCVD危险因素糖尿病(1型或2型)伴0-1个其他主要ASCVD危险因素且无终末靶器官损害3B或4期*慢性肾病LDL-C190mg/dl100mg/dL若无禁忌，应采用中或高强度他汀作为起始治疗。中强度他汀定义为LDL-C降幅30-50%的日剂量，其中包括阿托伐他汀10-20mg；高强度他汀定义为LDL-C降幅50%的日剂量，其中包括阿托伐他汀40-80mg。Jacobson TA, et al. J Clin

8、 Lipidol. 2014;8(5):473-88 ASCVD风险评估（部分节选）第22页/共44页National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. 推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀他汀或他汀联合贝特类药物)来降低糖尿降低糖尿病和病和CKD患者的主要动脉粥样硬化患者的主要动脉粥样硬化事件事件，其中包括接受肾移植的患者（IB）第23页/共44页European Heart Journal (2011) 32, 598610该项是对4040例大于65岁的肾血管疾病患者进行的人群队列研究，中位随访年数为3.3

9、年，其中42（n=1682）的患者接受了他汀治疗第24页/共44页Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356无论一级预防还是二级预防，无论是糖尿病还是CKD均推荐阿托伐他汀为一线降脂治疗人群他汀推荐一级预防(用QRISK2评估10年心血管风险10%及年龄85岁的患者)阿托伐他汀 20mg 1型糖尿病(年龄40岁以上，或糖尿病病程超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者)阿托伐他汀 20mg 2型糖尿病(用QRISK2评估10年心血管风险10%的患者)阿托伐他汀 20mg二级预防阿托伐他汀 80mg*慢性肾脏疾病(CKD) （心血管疾

10、病的一级、二级预防）(eGFR60 mL/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀 20mg*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量第25页/共44页Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50.ALLIANCE研究肾脏亚组：纳入2442例CHD伴血脂异常的患者，其中579例基线时伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探讨阿托伐他汀与常规治疗相比对心血管预后的影响。主要终点：随机入组至首次发生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、血运重建和需要住院的不稳定性心绞痛）的时间.ALLIA

11、NCE28%发生主要心血管事件的发生主要心血管事件的患者比例（患者比例（% %）随机化后时间（年）肾功能亚组肾功能亚组第26页/共44页Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1448-54 32%主要CVD事件*发生率年TNT研究亚组分析强化阿托伐他汀治疗对CHD伴或不伴CKD患者的疗效。共入选10,001例临床确诊的CHD患者，其中3,107例CHD合并CKD患者（MDRD eGFR60mL/min/1.73m2）。患者随机分为为阿托伐他汀80mg/天组或阿托伐他汀10mg/天组，治疗6年。研究主要终点为主要心血管事

12、件(包括CHD死亡，非致死性非手术操作相关性MI、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中）。肾功能亚组肾功能亚组第27页/共44页肾功能衰竭。American Heart Journal.2010;160:785-794 e10第28页/共44页American Heart Journal.2010;160:785-794 e10SHARP研究：依折麦布研究：依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀联合联合治疗降低治疗降低慢性肾功能不慢性肾功能不全全患者主要患者主要ASCVD风险风险17%，但未能，但未能延缓肾功能衰竭延缓肾功能衰竭36%43%20%37%43%0%5%10%15%20%25%30%35%4

13、0%45%三期肾病四期肾病五期肾病 微量蛋白尿大量蛋白尿三期肾病(eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2）四期肾病（eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2）五期肾病（eGFR b15 mL/min/1.73 m2）微量蛋白尿(ACR 30 and 300 mg/g)大量蛋白尿(ACR N300 mg/g)未透析患者百分数 15.10%17.60%13.5%14.0%14.5%15.0%15.5%16.0%16.5%17.0%17.5%18.0%治疗组安慰剂组治疗组安慰剂组主要血管事件(（%）P=0.001217%第29页/共44页FDA关于他汀类药物风险的增加意见他汀预

14、防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识/第30页/共44页 四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值 未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号00.511.52急性肾衰非急性肾衰血肌酐升高普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀Proportional reporting ratio (PRR) 未检测到未检测到PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. 信号：药物相关的不良反应事件第31页/共44页eGFR改变CrCl改变eGFR改变eGFR改变eGFR改

15、变0.18ml/min/1.732/年P = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis

16、.2009; 53:741-750Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 567575CKD-慢性肾脏疾病；慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐清除率肌酐清除率CARDS糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰剂GREACE冠心病+CKD立普妥24mg vs 常规治疗TNT冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE冠心病+CKD立普妥40mg vs 常规治疗IDEAL冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg临床研究一致显示临床研究一致显示阿托伐他汀对肾脏无不良影响阿托伐他汀对肾脏无不

17、良影响第32页/共44页 研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件 在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中， 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 (0.04% vs 0.10%, p=0.162)Am J Cardiol. 2014 Apr 3.High vs. Low Dose statinsTrial2 4439 1 4449TreatmentEvents NControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 429

18、5Statins vs. PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945OR(95% CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)Favors treatment Favors Controls第33页/共44页第34页/共44页阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的经肾脏排泄（无须调整剂量）其它他汀类药物的调整剂量（NKF推荐）： 辛伐他汀和洛伐他汀：如果GFR30 mg/mL，剂量须减少50% 普伐他汀：毋须剂量调整（药品说明书：肾功能损害患者应从10mg QD剂量开始） 瑞

19、舒伐他汀：NKF指南中未进行讨论（药品说明书：对于未进行透析的严重慢性肾功能不全患者肌酐清除率30mL/min，应从5mg剂量开始，且不能超过10mg） 匹伐他汀：NKF指南中未进行讨论（药品说明书：对于伴有中度和重度肾功能损害的患者GFR分别为30-59 mL/min/1.73 m2和15-29 mL/min/1.73 m2，未接受血液透析和接受血液透析的终末期肾病患者：初始剂量为1mg/天，最高为2mg/天）GFR，肾小球滤过率；NKF，美国肾脏基金会Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, S30S46第35页/共44页立普妥产品说明书 用法用量：

20、肾脏疾病无需调整剂量 禁忌症：无肾脏禁忌症提示可定产品说明书 用法用量：重度CKD禁用所有剂量 不良反应：接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测）， 禁忌症：严重CKD患者(GFR30ml/min) 注意事项：观察到蛋白尿药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍第36页/共44页 在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果从来没有研究过的一类人群，就绝对不能假设他们会和其他治疗措施的人群一样获益。 前ACC主席 Steven Nissen 医生的首要职责是做好患者的守护神

21、，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时。 前ACC主席James T. Dove第37页/共44页第38页/共44页第39页/共44页 Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114;2850-2870组织损伤（MI、卒中、肾功能不全、外周动脉疾病）病理性重构靶器官受损早期组织功能障碍氧化应激炎症反应动脉粥样硬化/进行性心血管疾病终末器官衰竭（心衰、肾衰）危险因素死亡动脉粥样硬化是引发肾功异常的重要机制之一动脉粥样硬化是引发肾功异常的重要机制之一第40页/共44页1. Am J

22、 Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.2. Ann Intern Med. 2003; 139: 137-1473.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.风险因素风险因素蛋白尿蛋白尿eGFReGFR降低降低肾功能衰竭肾功能衰竭死亡死亡肾脏疾病进展肾脏疾病进展分期分期描述描述GFRGFR（60ml/min/1.73m60ml/min/1.73m2 2）1肾损害，GFR正常或升高902肾损害，GFR轻度降低60-893GFR中度降低30-

23、594GFR重度降低15-295肾功能衰竭15（或透析）eGFReGFR是评估肾小球滤过功能的重要指标，常用于评估肾功能进展及预后是评估肾小球滤过功能的重要指标，常用于评估肾功能进展及预后第41页/共44页National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. 推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀他汀或他汀联合贝特类药物)来降低糖尿降低糖尿病和病和CKD患者的主要动脉粥样硬化患者的主要动脉粥样硬化事件事件，其中包括接受肾移植的患者（IB）第42页/共44页Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis. 2009 May;53(5):741-50.ALLIANCE研究肾脏亚组：纳入2442例CHD伴血脂异常的患者，其中579例基线时伴CKD（eGFR60ml/min/1.73m2），旨在探讨阿托伐他汀与常规治疗相比对心血管预后的影响