HMG辅酶A还原酶抑制剂

1、lHMG-CoA 还原酶（HMGR） 是肝脏中胆固醇合成的限速酶，他汀类药物（Statins）可选择性地分布于肝脏，竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶HMGR。它通过降低胆固醇的浓度触发肝脏LDL受体表达的增加，导致加快血浆中LDL，中密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同时可能阻断肝脏中apoB-100,并减少富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。另外它还可通过非脂类机制调节内皮功能，炎症效应，斑块稳定性及血栓形成来发挥抗动脉粥样硬化的效应。临床应用显示其副作用为轻微的肝脏和肌肉毒性，偶见转氨酶升高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制剂用于一级或二级预防治疗可显著地减少由于动脉

2、粥样硬化导致的临床病症和死亡，是目前显示可确切降低冠状动脉疾病病人总死亡率的现有的唯一降脂药物。l1976年，Endo和Kuroda 从桔青霉菌（Penicilla citrinum）的代谢产物中分离得到了具有 lHMGR抑制活性的化合物美伐他汀（Mevastatin）(1)，从而拉开了他汀类药物发展的序幕。OOHOHOOCH3CH3(1)OHCOONaHOHOOCH3CH3HO(4)美伐他汀美伐他汀洛伐他汀洛伐他汀昔伐他汀昔伐他汀普伐他汀钠普伐他汀钠第一代他汀类药物（第一代他汀类药物（型）型） OOHOHOOCH3H3CRR=HR=CH3(2)(3)l Merck公司于1987年开发上市了第

3、一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这

4、是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。 l 第二代他汀类药物(型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐他汀（Fluvastatin sodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。l Cerivastatin calcium (6)由Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水

5、平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良好的耐受性和药代动力学性质。由于上市后出现因横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公司于2001年将该药从市场上撤销。lAtrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制，。其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光毒性和致突变性，具有良好的耐受性。lRosuvastatin calcium（ZD-4522）(9) 由 Shionogi和 Zeneca公司联合研制，其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐他汀强三倍， 可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平，期

6、临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当，并具有良好的耐受性。lPitavastatin calcium（NK-104）(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。NCOONaOHHOF(5)COONaHOOHNOH3CF(6)COO-HOOHNNNH3CO2SFCa2+(8)2氟伐他汀钠氟伐他汀钠Cerivastatin calciumAtrovastatin calcium第二代他汀类药物第二代他汀类药物(

7、型型)构效关系构效关系 Rosuvastatin calcium Bervastatin NK-104喹啉类HMGR抑制剂的设计COO-HOOHNFOHNCa2+(7)2COOC2H5HOOHOF(9)COO-HOOHNFCa2+(10)2 图图1 h hHMGR单体的带状图单体的带状图 图图2 hHMGR四聚体的带状图四聚体的带状图 图图3 与天然底物结合的与天然底物结合的hHMGR的带状图的带状图 图图4 与与Rosuvastatin结合的结合的hHMGR的带状图的带状图 l他汀类药物面世以来，其市场销售保持强劲增长势头。以阿托伐他汀钙为例，1998年其全球销售额为18亿美元，1999年超

8、过40亿美元，2001年为64亿美元，2002年达79亿美元，2003和2004年分别以103亿和120亿美元高居全球畅销药的第一名。 编号通用名商品名开发商首次上市日剂量(mg/d)7-1洛伐他汀MevacorMerck&Co.Inc1987年上市20-807-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc1988年上市20-807-4普伐他汀钠PravacholSankyo/Bristol-Myers Squibb Co.1989年上市20-407-5氟伐他汀钠LescolNovartis AG1994年上市20-807-6阿托伐他汀钙LipitorWarner-Lambert1997年上市

9、10-807-7瑞舒伐他汀钙CrestorShionogi/AstraZeneca2003年上市10-807-8匹伐他汀钙LivaloKowa/Nissan Chemical industries Ltd/Novarties/Sankyo2003年上市1-2lHMG CoA还原酶抑制剂类药物都带有含两个手性碳原子的侧链：3,5-二羟基戊酸盐(或内酯)，通过另外一个碳碳单键或双键与母环(全合成药物母环均为芳杂环)连接。除了是一对对映体外，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5S)，若侧链通过碳碳单键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5R) l氟伐他汀钠l

10、侧链的合成至少应解决两个问题：1)引入能与芳杂环缩合的官能团；2)手性碳原子的立体构型。构型问题可在与母环连接之前解决，也可在连接之后解决。 l3-位和5-位碳原子的立体构型主要是通过两种途径引入：1)用硼烷化合物对羰基进行立体选择性还原；2)利用底物结构中的不对称因素，诱导产生新的手性。 lKapa等2用间三苯酚(7-9)经Raney-Ni催化氢化还原，纯化得顺式产物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40)、氧化得酮7-12(收率93)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率77)，内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催化打开并成甲酯(7-14定

11、量收率)，经氧化后得7-15(95%)的一对对映体3。Honda4等对上述方法进行了改进，可得到7-15的单一异构体，在-78oC下，7-12在手性胺(S,S)-(,)-二甲基二苄基氨基锂、氯化三甲基硅(TMSCl)作用下，对映体选择性脱氢得到7-16(收率62)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4还原、甲酯化和Swern氧化得到单一异构体7-15(四步连续收率41.3%)，以7-12计，收率为25.6。 SPBOOHOBPSSPB-ClOHOHOHOHOHOHSPBOOOBPSOOSPBOSPBOCF3CO2HRaney Ni ,ClCO3HCH3OHNa2S2O3H 2TMSClHOH2CO

12、BPSOBPSCOOCH3OBPSOBPSOHCCOOCH3SPBOOTMSOBPSO3 , PPh3NaBH4 , MeOH1)2)手 性 胺78oC1)2)7-950oC , 345kPa ,24h3) MeICrO3 . PyCrO3 . Py-4) (COCl)2,DMSO,NEt37-107-117-127-137-147-157-16lKaiyama 等5以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚烯酸甲酯(7-17)为原料，在THF/甲醇中用Et2BOMe/NaBH4还原羰基得到一对对映体(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙酮缩二甲醇保护羟基(收率92)后氧化烯键得

13、到(3R*,5S*,6E)-7-20 (收率83)。 OCH3OOOEt2BOMeNaBH4O3OCH3OOHOH(Me)2C(OMe)2TsOHOCH3OOOCH3CH3OOCH3OOOCH3CH3H7-197-207-177-18lWareing 6以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(7-21)为原料，与钠和乙酸汞作用得到反式加成产物7-22，再经还原、仲醇用三苯甲基保护、脱水得到7-26，LiAlH4开环后用SPB-Cl保护羟基、脱羟基保护、氧化制得7-30。7-30与芳杂环缩合后再经脱甲基、氧化、脱保护基后可制得单一异构体的内酯化合物 Na , MeOHHg(OAc)2OOHOHOMeHOCH

14、2HgOAcNaClNaBH4OOHOMeHOCH2OHPh3CClOOHOMePh3COCH2OHNaH , THFNN SOOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OOMePh3COCH2OLiAlH4MeOBuOOMeOHPh3COCH2SPB-ClOOMeOSiPh2Bu-tPh3COCH2CF3COOHOOMeOSiPh2Bu-tHOCH2OOMeOSiPh2Bu-tOHCOOAcAcOCH2OAc1)2)1)2)CrO3 . Py7-217-227-237-247-257-267-277-287-297-30l Chen等7以L-(-)-苹果酸(7-31)为原料，经甲酯化后用三氢化硼

15、-甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还原一个酯基得7-33(两步收率82.7)，三苯甲基保护羟基得7-34(收率85)，水解、与Grignard试剂7-36反应得7-37(收率40)，或7-34经Claisen酯缩合得7-37，再经还原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/ NaBH4) (收率80，顺式异构体含量98)、SPB-Cl保护羟基(收率87.8)、三氟乙酸脱三苯甲基(收率83.6)、吡啶三氧化铬氧化得单一异构体7-15(收率90，含量98%)。 BH3 . SMe2CH3COClCH2COOHCOOHOHHPh3CClNaOH1)Et3B2)NaBH43)H2O2SPB-Cl

16、CF3CO2HCH2OHHCOOCH3COOCH3CH2OHHCOOCH3CH2OHCH2OHHCOOCH3CH2OCPh3CH2OHHCH2OCPh3COOHCH3CO2CH3CH2OHHCH2OCPh3COCH2CO2CH3Mg(CO2CH2CO2CH3)2CH2OHHCH2OCPh3HOHCH2CO2CH3CH2OBPSHCH2OCPh3HOBPSCH2CO2CH3CH2OBPSHCH2OHHOBPSCH2CO2CH3CH2OBPSHHOBPSCH2CO2CH3CHONaBH4 (Cat.)CH3OHCrO3 . Py7-317-327-337-347-357-367-377-387-3

17、97-147-15Ph3COH2COHOCO2CH3Et3BBC2H5C2H5Ph3COH2COOCO2CH3NaBH4Ph3COH2COHCO2CH3OHPh3COH2COHCO2CH3OHOOHPh3COH2CBC2H5C2H5HHCH3O2CCH2HHPh3COH2C(C2H5)2B-OCO2CH3OHPh3COH2CCO2CH3(C2H5)2B-OOHH2O2H2O298%2%7-377-407-417-427-437-38lHiyama 等10以D-(-)酒石酸二异丙酯(7-44)为原料，经氯化叔丁基二甲基硅(SMDBT-Cl)保护羟基(收率88)、在钠氢和正丁基锂作用下，低温与乙酰

18、乙酸叔丁基酯缩合得7-46(收率74)，经二异丁基氢化铝(DIBALH)和二乙基甲氧基硼/硼氢化钠二步还原得7-48(两步收率45)，再保护羟基、氟化四丁基铵(TBAF)脱硅烷基和高碘酸钠氧化得到7-51(三步收率83)，以7-44计，总收率15.8。 COOi-PrCOOi-PrOHOHSMDBT-ClCOOi-PrCOOi-PrSMDBTOSMDBTOCOOi-PrOSMDBTOSMDBTOOCOOt-BuDIBALHEt2BOMe(Me)2C(OMe)2TsOHTBAFHOOCH3CH3OCOOt-BuCOOi-PrOSMDBTOSMDBTOOHCOOt-BuCOOi-PrOHSMDBT

19、OSMDBTOOHCOOt-BuCOOi-PrOSMDBTOSMDBTOOCOOt-BuCH3CH3COOi-PrOOHOHOCOOt-BuCH3CH3NaIO4NaH , n-BuLiCH3COCH2COOBu-tNaBH47-447-457-467-477-487-497-507-51l试验发现直接用NaBH4/Et2BOMe的MeOH-THF体系还原7-46的两个羰基，立体选择性差，但若先用DIBALH还原一个羰基，再用Et2BOMe/NaBH4还原另一个羰基，立体选择性较好。其中DIBALH对7-46中两个羰基的区域和立体选择性与反应过程中形成的过渡态 (图7-2) 10有关。lDIB

20、ALH与7-46螯合，形成六元环过渡态，因两个叔丁基二甲硅基空间位阻较大，处于a键可减少空间排斥力；在1位羰基和6位羰基之间存在偶极排斥力，形成过渡态7-53有利于消除空间排斥力和偶极排斥力。DIBALH提供的氢负离子主要从1位羰基的反面进攻6位羰基，得到单一异构体7-47。 C O2Bu-tOi-PrOOA lOSiC H3CH3C H3CH3CH3OSiCH3CH3CH3CH3CH3Oi-Bui-BuH C O Oi-PrOSiOSiOOC O Ot-BuAl(Bu-i)21234567-527-53l Hiyama 等11以(-)-樟脑(7-54)为起始原料，与1-萘镁化溴(7-55)缩

21、合得7-56，氯化消除HCl得到7-57，再经硼氢化-氧化、吡啶盐酸盐三氧化铬氧化和LiAlH4还原得到7-58(以7-55计收率8.2)。7-58经酯交换得7-59(收率98)，在钠氢和正丁基锂作用下，与N-甲氧基-N-甲基苯乙烯甲酰胺(7-60)缩合得7-61(收率26)，再经选择性还原得7-62(收率57)、碱水解后与重氮甲烷成酯得7-63(收率87)10、保护羟基得7-64 (收率92%)10、氧化双键得到7-20(收率90) 10的单一异构体。此外7-59也可与7-6511缩合，经还原、水解及成盐得到匹伐他汀钙。 CH3CH3CH3OMgBrCH3CH3CH3OHSO2ClNaHCO

22、3CH3CH3CH3BH3H2O2CH3CH3CH3OHHDMAPCH3O OOMeCH3CH3CH3OHOCH3OONMeOMeNaH ,BuLiCH3CH3CH3OHOOOCH3CH3CH3OHOHOOHOOH OHOMeMe2C(OMe)2OOOOMeCH3CH3OOOOMeCH3CH3OHCONMeOMeNF+1) Et2BOMe2) NaBH41) NaOH2)CH2N21) O32) Me2S1)2)1)2)3)(Py HCl)CrO34)LiAlH47-547-557-567-577-587-597-607-617-627-637-647-657-20lTakahashi等12以

23、(R)-2-(叔丁基二甲基硅乙炔基)环氧乙烷(7-66)为原料，在KCN/乙醇/磷酸缓冲溶液(pH 7)中选择性开环得7-67(收率58%)，经Blaze 反应得7-68(收率60%)，再经选择性还原得7-69(收率82%)、脱硅烷基(收率81)和羟基保护(收率95%)得7-71，总收率为22 KCNOHCNZnEt2BOMeNaBH4TsOH ,(Me)2C(OMe)2HOHOHCOOBu-tOOCH3CH3COOBu-tHOHOHCOOBu-tBrCH2COOBu-tOHOCOOBu-tO(n-Bu)4NF (cat.), THF(H2O)TBDMSTBDMSTBDMS7-667-677-

24、687-697-707-71TBDMSlQian 13等以手性Kaneka醇7-72为原料，在二异丙基乙基胺、-30oC下用三氟乙酸酐酯化后与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(RSH，7-74)缩合，再用(NH4)6MO7O24. 4H2O/H2O2氧化得到7-76 R=NNN NPhOOCH3CH3COOBu-tOHOOCH3CH3COOBu-tTfORSHOOCH3CH3COOBu-tRSOOCH3CH3COOBu-tSROOTf2OH2O2(NH4)6MO7O24.4H2O7-727-737-757-767-74lKonoike14等以酸酐7-77为原料，与(S)-(-)扁桃酸苄酯锂(7-

25、78)在低温下反应得到7-79(收率99，78a:78b=9:1)，用Pd(OH)2/C催化氢解脱苄基，重结晶得到(3S,2S)-7-80(收率61，de99.9%)，水解成酯得(S)-7-81，再经缩合、内酯化和水解成酯得到7-84，以7-81计，收率55 OOOOSMBDTLiOCO2CH2PhPhOCO2CH2PhPhOHO2CR1R2H2 , Pd(OH)2/COPhHO2CCO2HOTBDMSONaOMe , MeOHHO2COSMDBTCO2MeLiCH2PO(OMe)2NaOMe , MeOHCO2MeOPOMeOMeOOSMDBTOOPOMeOOMeOSMDBTOPOMeOMe

26、OCO2HOSMDBTMsCl , NEt37-79 a: R1=OTBDMS , R2=H7-79 b: R2=OTBDMS , R1=H7-777-787-807-817-827-837-84lButler 15等以1,6-庚二烯-4-醇(7-85)为原料，与正丁基锂、二氧化碳和碘作用，得一对对映体7-86，无需纯化直接在碱性条件下得到7-87(收率70%)，经KCN开环和羟基保护得7-89(收率33)，氧化烯键得醛7-90(收率82.6)，再将醛基氧化成羧基，继而酯化、腈基还原得一对对映体7-93。Radl 16等发现上述合成路线中，7-86制备7-87收率只有50-60，达不到Butl

27、er的70，且7-87纯度只有80，7-88制备7-89收率只有30，于是对这条路线做了改进，在p-TsOH/无水丙酮条件下，由7-86制得缩酮7-94(收率90)，与KCN反应125 h得到7-89(收率75-80)，再经间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和高碘酸氧化得一对对映体7-90。OOCOOBu-tNCOONCCOOHOONCCHOOONCOHOHNCOHOOOIOOHOOIK2CO3KCNMeMeMeOOMeCrO3-H2SO4t-BuOHp-TsOHKCNOONCOmCPBAH5IO6OOCOOBu-tNH2acetoneOOCOOBu-tOHp-Cl-PhSO2ClNEt3OOC

28、OOBu-tSO3ClOONCOMeT BDMSOONCCOOBu-tNaCNDMSONNNNO1)BuLi/THF2)CO23)I21) NaOH2)3)Mg(O2CCH2CO2Bu-t)24)Bu4NF, AcOH1)NaBH4,B(Et)2OMe2)Me2C(OMe)21) O32) PPh37-857-867-877-887-897-907-917-927-937-947-957-967-977-987-73全合成他汀药物的母环有吲哚环(如氟伐他汀)、吡咯环(如阿托伐他汀)、嘧啶环(如瑞舒伐他汀)和喹啉环(如匹伐他汀)，一般母环和侧链通过Wittig或类似反应连接，因此母环应制成醛或膦

29、化物。 lBischler合成法 以4-氟苯基乙酰氯(7-99)和N-异丙基苯胺缩合得到1-(4-氟苯基)-2-异丙基苯胺基乙酮(7-100)，在氯化锌作用下环合得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基吲哚(7-101)，以7-99计，两步收率68.2FClONHFNONFZnCl2DMF7-997-1007-101l7-101与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通过Vilsmeier反应得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛(7-102)，7-102可直接与侧链连接，也可用NaBH4还原成醇，经草酰氯氯化后与三甲氧基磷反应得到7-104，再与侧链连接 NFPOCl3 , DMFNFH

30、ONaBH4NFCH2OHNFPOOMeOMe7-1017-1037-1047-1021) (COCl)22) P(OMe)37-101与N,N-二甲基氨基丙烯醛(7-106)在三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack反应得到(E)-3-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基-丙烯醛(7-105)，收率58.418。放大试验中发现N,N-二甲基氨基丙烯醛在Vilsmeier-Haack反应条件下不太稳定，为了得到纯品，需要经过柱层析，因此等用N-甲基-N-苯基氨基丙烯醛(7-107)替换了7-106，重结晶收率75 CHONCH3CH3POCl3,NaOHNFHONFCHO

31、NCH3Ph1)2)7-1057-1017-1067-107a：b：a或b以2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(7-108)为原料，在三乙胺作用下与2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙胺缩合得到7-109，再与异丁酰氯缩合，水解得到游离羧酸化合物7-111，与炔烃化合物7-112环合得到吡咯衍生物7-113，盐酸水解缩醛得到7-114。OONH2FBrOOCH3NEt3OOFNHOOCH3ClCH3CH3ONEt3OOFNOOCH3CH3CH3OOOFNCH3CH3ONHH ClNaOHOOFNOOHCH3CH3OOFNCH3CH3ONHHNHO90oC7-1087-1097-1107-1127

32、-1117-1137-114目前生产上应用较多的方法是制备2-2-(4-氟苯基)-甲酰基-1-苯乙基-4-甲基-3-氧代-戊酰苯胺(7-117)与含氨基的侧链闭环得到7-159。7-117合成是以4-甲基-3-氧代戊酰胺(7-115)为原料，与苯甲醛反应得到7-116，再与对氟苯甲醛缩合得到7-117 NHOOCH3CH3CHONHOCH3CH3ONEt3FCHOFNHOCH3CH3OOOOCH3CH3COOBu-tNH2OOCH3CH3COOBu-tNFONHCH3CH37-1157-1167-1177-937-159苯乙酰氯(7-118)为原料，通过Friedel-Crafts反应得到4-

33、氟苯基苯乙酮(收率90%)，溴代(定量收率)后与4-甲基-3-氧代戊酰胺在碱性条件下缩合得到7-117，收率80% ClOFAlCl3OFOFBrNHOOCH3CH3FNHOCH3CH3O OBr27-1177-1187-1197-1207-115以4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)为原料，与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应缩合得到不饱和酮酸酯7-122(收率86.7)，与S-甲基异硫脲的硫酸盐在六甲基磷酰胺(HMPA)中环合，再用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)脱氢得到嘧啶硫醚化合物7-123(收率49.8)。用m-CPBA氧化得到关键中间体磺酰嘧啶7-1

34、24(收率95.7)，甲胺进行亲核取代、甲磺酰化得到N-甲磺酰胺基嘧啶衍生物7-125(收率57.6)，DIBALH还原酯后用四丙基铵过钌酸(TPAP)得到醛7-126（收率71.2）26。 FCHOpiperidineAcOHFOOONH2SCH3NHNNFOSOCH3m-CPBANNFOSOOOCH3MeNH2MeSO2ClNNFOONSOOCH3DIBALHTPAPOOONNFONSOOCH3H1) HMPA2） DDQ1)2)1)2)1/2 H2SO47-1217-1227-1237-1247-1257-126lChika以对氟苯甲醛(7-127)、脲(7-128)和4-甲基-3-氧代

35、-戊酸乙酯(7-121)为原料，在CuCl和硫酸作用下，加热回流得到7-129(收率85，若用FeCl3代替CuCl，收率为61)。用硝酸氧化得到7-130(收率92)，经K2CO3和对甲苯磺酸作用后，再与N-甲基甲磺酰胺和K2CO3反应得到7-126，收率86 FCHONH2NH2OOOONHNHCO2C2H5OFNNCO2C2H5OHFNNCO2C2H5FNSCH3OOCuCl , H2SO4HNO3K2CO3 , p-TsClCH3NHSO2CH3 , KCO3+1)2) 7-1267-1277-1287-1297-1307-121l匹伐他汀钙是喹啉衍生物，其母环的合成28,29是以邻氨

36、基苯甲酸(7-131)为原料，用对甲苯磺酰氯(TsCl)进行磺酰化，在1,2-二氯乙烷中与PCl5反应制得酰氯后与氟苯/AlCl3发生Friedel-Crafts反应，浓硫酸脱磺酰基得7-133，再与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(7-134)在对甲苯磺酸作用下脱水环合得到取代喹啉7-135。以7-131计，收率44.1% OHONH2TsClPCl5, AlCl3OHONHTsNH2OFFTsOHNFCO2EtOOONa2CO3 , H2O1)2)3)cn. H2SO4 7-1317-1327-1337-1347-135l7-135用LiAlH4，0oC下还原得到醇7-136，PBr3溴化后与

37、乙氧基二苯基膦在甲苯中回流得到7-138 NFCO2EtLiAlH4NFOHPBr3FBrFPOPhPh(EtO)PPh27-1357-1367-1377-138l7-135也可用碘/乙酰过氧化物进行脱羧碘代反应，得到7-139，收率74% NFINFCO2Et7-1357-1391) KOH , Dioxane-H2O2) I2 , (AcO)2l芳杂环与侧链的缩合反应 l其他合成方法 lWittig反应或Wittig-Hornor反应是合成HMG-CoA还原酶抑制剂药物采用较多的方法 l由各种相应的卤代甲基芳香环类化合物7-140制成的膦依立德试剂7-140和含醛基的侧链7-140，在碱性

38、条件下缩合得7-140，再经脱羟基保护基、水解和成盐得到相应的HMG-CoA还原酶抑制剂药物，如7-5 COOR2OR1OR1OHCstrong baseArCOOR2OR1OR1R2 = Me , Et , t-BuX=PO(OEt)2 , PPh3 , PO(Ph)2R1 =SPB , TBDMS ,CH3CH3ArCH2BrArCH2X7-1407-1417-1427-143l在二-(三甲基硅基)氨基钠(NaHDMS)作用下，膦依立德7-144与醛7-51低温缩合得到反式-7-145(67.5%)，再经脱保护、水解和成盐得7-731 NNFNCH3SOOCH3CH3CH3POPhPhHO

39、OCH3CH3OCOOBu-tOOCH3CH3COOBu-tNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NaHDMS+7-1447-517-1457-7lKaiyama 5,10报道，7-138与7-51在碱性、低温条件下缩合得到E-7-146和Z-7-146。碱对E式与Z式比例有影响，若使用正丁基锂，E：Z59：41，若使用正丁基锂加2,2,6,6-四甲基哌啶，E：Z95：5。E-7-146在三氟乙酸中脱保护并形成内酯，再经水解和成盐可得7-8。NFPOPhPhHOOCH3CH3OCOOBu-tOOCH3CH3COOBu-tNFOOCH3CH3COOBu-tNF7-517-87-138E-7-14

40、6BaseZ-7-146+lTakahashi 等32报道，在催化剂t-Bu3P.Pt(CH2=CHSiMe2)2O作用下，7-71与ClMe2SiH进行氢化硅烷化得7-147和7-148 (7-147：7-148=96：4)，在(n-Bu)4NF，二-(烯丙基氯化钯), 于THF中与碘代芳杂环7-139进行交叉-偶联反应得7-149和7-150，7-149收率80，再经脱保护、水解和成盐得7-8 CHOOBu-tOOCH3CH3catalystOOBu-tOOCH3CH3R 2 OOBu-tOOCH3CH3CH2R 2OOBu-tOOCH3CH3ArAr-IOOBu-tOOCH3CH3CH2

41、ArClMe2SiHNFAr=R2 = SiMe2Cl+7-717-1477-1487-1397-1497-1507-8Miyachi33等报道，硼化物也可作为交叉-偶联试剂，7-151在二-(二异戊基)-硼化氢(Sia2BH)和NaOEt/EtOH条件下进行氢化硼烷化得7-152，在催化剂PdCl2作用下，与7-139进行交叉-偶联反应得7-153，两步收率99。也可用9-硼二环3.3.1壬烷(9-BBN)代替Sia2BH，两步收率为93，7-153再经脱保护、水解和成盐得7-8。CHOOOCH3CH3OEtOOOCH3CH3BSia2OEtOOOCH3CH3ArOEtAr-INFAr=7-

42、87-1531)Sia2BH,THF2)NaOEt/EtOHPdCl27-1517-1527-139l此缩合按Julia-Kocienski Olefination反应进行，芳醛7-154与含磺酰基的侧链7-76，在二-(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)作用，低温条件下缩合得7-155，经进一步反应可制备7-57-7 OOCH3CH3COOBu-tSOONNN NPhAr-CHOOOCH3CH3COOBu-tArLiHMDS7-76+7-1547-1557-5 7-7l芳醛7-156与7-84在回流条件下缩合，柱层析纯化后得7-157(41%)，再经选择性还原、水解和成盐制得7-7 Ar-C

43、HOOOTBDMSCOOMePOOMeMeOOOTBDMSCOOMeArOHOHCOOMeArAr=NNFCH3CH3NCH3SOOCH3+1)HF2)MeOBEt2/NaBH47-1567-847-1577-77-158l这类反应用于制备7-6。此缩合按Paal-Knorr反应进行，含芳基的1,4-二羰基物7-117与含氨基的侧链7-93加热环合，再脱保护、水解和成盐制备7-6 HeatOOCH3CH3COOBu-tNH2FONHCH3CH3OOOOCH3CH3COOBu-tNFONHCH3CH3+7-1177-937-1597-6lHMG-CoA还原酶抑制剂的合成，除上述方法外，还有在芳杂

44、环上延长侧链，再通过立体选择性还原得到l Roth 报道36，醛7-160和S(+)-2-乙酰氧基-1,1,2-三苯基乙醇(7-161) 在正丁基锂作用下缩合，重结晶纯化可得几乎单一异构体的7-162 (R,S：S,S97.4：2.17)、经酯交换，与乙酸叔丁基酯缩合得7-164，再经选择性还原得7-165、水解、成盐得7-6 Ar-CH2-CH2-CHOCH3OOOHPhPhPhOOOHPhPhPhOHArOHArCOOMeNaOMeCH3COOBu-tLDAOOHArCO2Bu-tOHOHArCO2Bu-tn-BuLi+1) B(Et)3 , NaBH42) H2O27-1607-1617

45、-1627-1637-1647-1657-6lOrin等以取代丙烯醛7-166为原料，经相似方法合成了7-5 Ar-CH=CH-CHOCH3OOOHPhPhPhOOOHPhPhPhOHArOHArCOOMeNaOMeCH3COOBu-tn-BuLiOOHArCO2Bu-tOHOHArCO2Bu-tLHMDSHMDSHC l+1) B(Et)3 , NaBH42) H2O21)2)7-1617-1667-1677-1687-1697-1707-5lMikio36,37等报道芳醛7-156和(Z)-2-乙氧基乙烯锂(7-171)缩合得7-172，再经对甲磺酸脱水得7-173；或7-156与7-17

46、2经Emmons-Hornor偶合、DIBALH还原得7-173。Fujikawa 36等报道，7-156与7-178经Wittig反应缩合得,-不饱和酯7-179，再经还原、氧化得7-173。7-173与乙酰乙酸甲酯缩合得到7-174，再经不对称还原得7-175的一对对映体37。Kathawala 37报道了另一条合成路线，芳杂环7-181与7-182通过Vilsmeier-Hacck反应得到7-173，再经缩合、立体选择性还原得到7-175。文献报道采用此法制备化合物7-57,39，7-836,37,40。-羟基酮7-174还原得3R,5S-二羟基化合物7-175，文献38,39报道了较多

47、不对称还原方法，以(C2H5)2BOMe/NaBH4/ THF/CH3OH(4:1)最为理想 POCl3NaH , BuLiAr HR3R4NCH=CHCHOCH3COCH2COOCH3CHOHCH2COCH2COOCH3ArCHOHCH2CHOHCH2COOCH3ArAr-CHOp-TsOH / H2 OOHArOEt(EtO)2POCH2CNArCNDIBALHPh3P=CH-COOCH3Ar-CH=CHCO2CH3Ar-CH=CHCH2OHMeOBEt2NaBH4ArCHOLiOC2H5+7-1567-1717-1727-1737-1747-1757-1767-1777-1787-179

48、7-1807-1817-182l Sletzinger 41等报道，以抗坏血酸7-183为原料通过三步反应得到7-184，再经氯化叔丁基二甲基硅(TBDMS-Cl)保护羟基、用NaI碘取代得7-187。芳香丙烯醛化合物7-185与NaCN反应后用四氢吡喃基(THP) 保护羟基得7-186，7-186在-78oC，n-BuLi条件下与7-187缩合得7-188，再经乙酸脱保护基得7-189，还原得7-190 ArOTHPCNIOT BDMSCO2CH3ArOOHCO2CH3Ar=MeMeMeFBuLiNaBH4 , Et3BTHF , MeOHArOT BDMSOTHPNCCO2CH3AcOH/

49、H2O/THFArOHOHCO2CH3OHOOOHOHOHRBrOHCOOCH3TBDMS-Clthree stepsoverall yieldNaIArCHOOArOHO+-78oC60%1)2)1)NaCN2)THP-Cl1)NaOH2)HCl3)reflux7-1837-1847-1857-1867-1877-1887-1897-1907-191 1 1他汀类药物的构效关系他汀类药物的构效关系 2 2目标化合物的设计目标化合物的设计 2 21 1 喹啉类喹啉类HMGRHMGR抑制剂的设计抑制剂的设计 2 22 2 吲哚类吲哚类HMGRHMGR抑制剂的设计抑制剂的设计 A A部分：一个与酶

50、的底物部分：一个与酶的底物HMG-CoAHMG-CoA中中HMGHMG结构类似结构类似 的的，-二羟基戊酸结构二羟基戊酸结构B B部分：一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结部分：一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结 合的憎水性刚性平面结构合的憎水性刚性平面结构C C部分：上述二者之间的连接部分。部分：上述二者之间的连接部分。第二部分第二部分 设计思想设计思想结构结构 第二部分第二部分 设计思想设计思想 NRCOONaOHOH(KWF-n)234NRCOONaOHOH(KWF-n)234R= F, Cl, Br, CH3, Hn= 1, 2, 3, 4, 5R= F, Cl, CH3, Hn= 1,

51、 2, 4, 5第二部分第二部分 设计思想设计思想图图3 与天然底物结合的与天然底物结合的hHMGR的带状图的带状图 图图5 与氟伐他汀结合的与氟伐他汀结合的hHMGR的带状图的带状图 NFOOHCOONaC OR(KWF-n)第二部分第二部分 设计思想设计思想NFOROHCOONa(KWF- n)R=(CH2)nn=1,2,3,4R=(CH2)n=1,2,3,4n-1R=(CH2)n=1,2,3,4n-1NFOOHCOONaC OR(KWF-n)1 1 喹啉类喹啉类HMGRHMGR抑制剂的合成和讨论抑制剂的合成和讨论 2 2 吲哚类吲哚类HMGRHMGR抑制剂的合成和讨论抑制剂的合成和讨论R

52、= F, Cl, Br, CH3, Hn= 1, 2, 3, 4, 5COOHNH2H3CSO2ClNa2CO3溶 液COOHNH TosRPCl5无水AlCl3(1)(2) 浓 H2SO4CNH2OROOC2H5OH2SO4 / HAcNCO2C2H5RLiAlH4/无水乙醚或 DIBAL /无水甲苯NCH2OHRPCC/NaAc无水CH2Cl2NCHOR(EtO)2POCH2CN20%NaOH/甲苯(n-C8H17)3MeNClNRCNDIBAL /无水甲苯NRCHO-30(13-n)(14-n)(15-n)(16-n)(17-n)(18-n)05(11)(12)CH3COCH2COOCH

53、3NaH/n-BuLi/THF-15NROHOCOOCH3Et2BOMe/THFNaBH4/MeOHNRCOOCH3OHOH无水乙醇无水甲醇0.5NNaOH10%Pd-C /H2NRCOONaOHOHNRCOOCH3OHOH无水乙醇0.5NNaOHNRCOONaOHOHR= F, Cl, Br, CH3, Hn= 1, 2, 3, 4, 5(19-n)( (2 20 0- -n n) )(KWF-n)(21-n)(KWF-n)-80NCO2C2H5LiAlH4/无水乙醚NCH2OH5NCH2OAlRRRLiAlH4NCH3R=NCH2OAlHHHH(22)(14-5)(15-5)H2O（17-

54、4）R1R2OOH+Et2BOMeCOOBEtEtR2HR1R1R2OHOHNaBH4NROHOCOOCH3(19-n)R1=R2=CH2COOCH3NRFClCOCH2ClAlCl3/CS2CFOCH2ClNHDMFCFOCH2NZnCl2NFPOCl3NFCHOCH3COCH2COOCH3NaH/n-BuLi/THF-15BEt3/THFNaBH4/MeOH -80无水乙醇0.5NNaOHNFCOOCH3OHOHNFCOONaOHOHNCH3CHO(22)(23)(24)(25)(26)(27)(28)(5)NFCOOCH3OOHR=(CH2)(27)NFCOOCH3OOHn=1,2,3,

55、4DCC/DMAPNFCOOCH3OOCORRCOOHNaBH4/MeOHNFCOOCH3OHOCOR无水乙醇0.5NNaOHNFOOHCOONaC OR(KWF-n)(29-n)(30-n)n-1(27)NFCOOCH3OOHRBr/NaH四 丁 基 碘 化 铵NFCOOCH3OOR(31-n)NaBH4/MeOHNFCOOCH3OHO(32-n)R无水乙醇0.5NNaOHNFOOHCOONaR(KWF-n)R=(CH2)n=1,2,3,4nR=(CH2)(33)NFCOOCH3OOHn=1,2,3,4DCC/DMAPNFCOOCH3OOCORRCOOHNaBH4/MeOHNFCOOCH3O

56、HOCOR无水乙醇0.5NNaOHNFOOHCOONaC OR(KWF-n)(34-n)(35-n)(27)NFCOOCH3OOHH2 Pd-Cn-1(33)NFCOOCH3OOHDCC/DMAPCOOH(37)NFCOOCH3OOCONFCOOCH3O(34-1)(38)NFCOOCH3OHHOHDCC/DMAPCOOH(39)NFCOOCH3OC OH13571 1总结了他汀类药物的构效关系。在此基础上总结了他汀类药物的构效关系。在此基础上 设计了喹啉类和吲哚类设计了喹啉类和吲哚类HMGRHMGR抑制剂，共合成抑制剂，共合成 了了9 9个目标化合物，其中个目标化合物，其中8 8个为未见文献

57、报道个为未见文献报道 的新化合物。在合成目标化合物过程中合成的新化合物。在合成目标化合物过程中合成 了未见文献报道的了未见文献报道的2727个新中间体化合物。个新中间体化合物。2 2在喹啉类目标化合物剂的合成中，对金属复在喹啉类目标化合物剂的合成中，对金属复 氢化物还原剂（氢化物还原剂（LiAlHLiAlH4 4，DIBALDIBAL）的运用进）的运用进 行了有益的尝试，并对其反应的后处理进行行了有益的尝试，并对其反应的后处理进行 了改进，有效的提高了反应的收率。对了改进，有效的提高了反应的收率。对LiAlHLiAlH4 4 还原得到的副产物进行了结构确证，并对其还原得到的副产物进行了结构确证

58、，并对其 可能的反应机理进行了探讨。可能的反应机理进行了探讨。 3 3完成了氟伐他汀钠的合成工艺，并优化了完成了氟伐他汀钠的合成工艺，并优化了 合成工艺，使之更适用于工业化生产，反合成工艺，使之更适用于工业化生产，反 应总收率可达应总收率可达 19.9%19.9%。4 4在吲哚类在吲哚类HMGRHMGR抑制剂的合成中，对合成中抑制剂的合成中，对合成中 得到的副产物进行了结构确证，并对其可得到的副产物进行了结构确证，并对其可 能的反应机理进行了推测和探讨。能的反应机理进行了推测和探讨。(27)NFCOOCH3OOHDCC/DMAP(29-1)COOHNFCOOCH3OOCONFCOOCH3O(3

59、6)H357(27)NFCOOCH3OOHNaH四 丁 基 碘 化 铵NFCOOCH3OOCH2(31-1)NFCHO(26)CH3COCH2COOCH3NaH/n-BuLi/THF-15NaH溴苄NFCOOCH3OONFOHOCOOCH3H+H3COCOOCH3Retro Aldol condensationCOHHR1R+CrOOClONHCOHR1RNH+CrOOClOHCR1ROPOC2H5OC2H5OCH2CN+COOHPOC2H5OC2H5OCHCN+COCCHOCNPOOC2H5OC2H5CCHOCNPOOC2H5OC2H5CCHCN+POC2H5OC2H5OO五中心系统离域的碳负离子膦酸酯类试剂较Witting试剂反应性强反应立体选择性高，产物主要是（E）-异构体NC6H5H3CCHO(COCl)2NC6H5H3CCHOCOCOClCl-CO-CO2NC6H5H3CCHClClONC6H5H3CCCClClCHHOC2H5NaHCO3NC6H5H3CCCHCHOHH2ONFCOONaOHOHNFONaOHOOH赤型-（）- (E)-3,5-二羟基-7-3-(4-氟苯基)-1